Heterogeneidade da sinalização oncogênica associada às metástases do câncer de cólon resistentes à terapia sistêmica: Investigação por proteogenômica e modelagem de redes complexas

• Processo: 19/20414-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Fabio Albuquerque Marchi
• Beneficiário: Fabio Albuquerque Marchi
• Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Adriana Franco Paes Leme ; Ariane Fidelis Busso Lopes ; Celso Abdon Lopes de Mello ; David Corrêa Martins Junior ; Mariana Bisarro dos Reis ; Marina De Brot Andrade ; Paula Nicole Vieira Pinto Barbosa ; Rui Manuel Vieira Reis ; Silvia Regina Rogatto
• Assunto(s): Oncologia Neoplasias do cólon Células tumorais Metástase neoplásica Sinalização oncogênica Proteogenômica Modelagem computacional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de cólon | integração de dados | Metástases hepáticas | Proteogenômica | Resistencia a terapia | Sinalização oncogênica | Oncologia

Resumo

O câncer de cólon é uma das principais causas de morte por câncer em todo mundo. Embora a sobrevida dos pacientes com doença metastática tenha melhorado com o uso de terapia sistêmica muitos deles desenvolvem resistência primária com progressão em poucos meses. Apesar da caracterização genômica desses tumores ter influenciado positivamente na terapia oferecida ainda é um desafio a identificação de alterações que impactam na sobrevivência das células tumorais em pacientes com doença metastática resistente. Nós hipotetizamos que alterações drivers específicas desses tumores modulam a dinâmica da sinalização oncogênica levando a desregulação da atividade de vias e aquisição de um perfil de resistência. Assim, este projeto propõe a busca precisa por essas alterações em metástases hepáticas resistentes utilizando como estratégia uma abordagem de investigação molecular multidimensional de cada amostra avaliada. As principais etapas metodológicas incluem (1) modelagem computacional de vias de sinalização e inferência de redes complexas, (2) rastreamento por proteogenômica (eventos mutacionais, nível de transcritos e proteômica) de 30 amostras, sendo 15 de pacientes com metástases hepáticas com progressão à primeira linha de terapia inferior a 3 meses e 15 amostras pareadas não-tumorais, (3) integração de dados para descoberta de alterações envolvidas com a ativação de vias compensatórias e modificações do comportamento da sinalização oncogênica e (4) validação dos alvos por tissue-microarray em um conjunto de 300 amostras para associação estatística com dados clínico-patológicos e monitoramento do status mutacional utilizando ctDNAs obtidos de 15 pacientes em 6 períodos de coletas. Acreditamos que este estudo tem potencial para impactar na detecção precisa de alvos que estejam envolvidos com mecanismos de resistência à terapia nas metástases e contribuir com dados inovadores que permitam avanços nas estratégias terapêuticas oferecidas aos pacientes. (AU)