Hematopoiese clonal de potencial indeterminado como fator genético na contribuição de alterações cardiovasculares em pacientes portadores de leucemia crônica em tratamento com inibidores de tirosina quinase

• Processo: 20/13599-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Israel Bendit
• Beneficiário: Israel Bendit
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Luciana Nardinelli ; Ricardo Rodrigues Giorgi ; Sabri Saeed Mohammed Ahmed Al-Sanabani
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/01409-9 - Hematopoiese Clonal de Potencial Indeterminado como Fator Genético na Contribuição de Alterações Cardiovasculares em Pacientes Portadores de Leucemia Crônica em Tratamento com Inibidores de Tirosina Quinase, BP.TT
• Assunto(s): Hematologia Genética molecular Leucemia mieloide Hematopoiese clonal Mutação Monócitos circulantes Sequenciamento de alta performance Inibidores de tirosina-quinase Mesilato de imatinibe Dasatinibe Nilotinibe
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Desatinibe | Hemetopoiese Clonal | Inibidor de Tirosina Quinase | Leucemia Mielóide Crônica | Mesilato de Imatinibe | Mutações | Nilotinibe | Sequenciamento NGS | Genética Molecular

Resumo

A leucemia mieloide crônica (LMC) foi a primeira neoplasia em humanos associada a um rearranjo cromossômico. Caracteriza-se pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), resultante da fusão de parte do proto-oncogene ABL, no cromossomo 9 com o gene BCR, no cromossomo 22, gerando o gene de fusão BCR-ABL. O produto gênico é uma proteína quimérica com elevada atividade de tirosina quinase, a qual tem papel central na patogenia da LMC. O gene BCR-ABL1 tornou-se um importante alvo para primeira terapia direcionada, e o Mesilato de Imatinibe (MI) o primeiro inibidor da atividade de tirosina quinase (ITQ) resultante da proteína quimérica BCR-ABL1. Aproximadamente30% dos pacientes com LMC em fase crônica podem apresentar resistência ou intolerância ao MI necessitando da troca para um ITQ de segunda geração como o Dasatinibe ou Nilotinibe. Estas drogas possuem maior potencial de inibição in vitro quando comparados ao MI, no entanto, tem sido reportado maior incidência de eventos adversos, sendo os cardiovasculares mais frequentes com o uso de Nilotinibe e o derrame pleural ou hipertensão pulmonar com o Dasatinibe. A associação de mutações somáticas nos genes DNMT3A, TET2, ASXL1 e JAK2 foram recentemente descritas tanto endoenças cardiovasculares como em neoplasias mieloproliferativas. Por conseguinte,pacientes com LMC em tratamento com inibidores de tirosina quinase de segunda geração, dasatinibe ou nilotinibe, e que apresentem mutações somáticas nos genes acima reportados estariam sob maior risco de doença cardiovascular. Dessa forma, a identificação da mutação poderia ser benéfica na seleção do melhor inibidor de tirosina quinase que não estaria relacionado com maior risco de eventos cardiovasculares ou até mesmo na escolha do inibidor de segunda geração como terapêutica em primeira linha naqueles pacientes, por exemplo, que não apresentem a mutação. A proposta do presente estudo visa identificar a presença de mutações utilizando o sequenciamento de alto desempenho (NGS) para os genes DNMT3A, TET2, ASXL1 e JAK2 em monócitos circulantes de pacientes portadores de leucemia mieloide crônica em tratamento com inibidores de tirosina quinase de primeira geração (imatinibe) e de segunda geração(dasatinibe e nilotinibe) e correlacionar os achados moleculares, isto é a presença de mutações nos genes acima mencionados com o escore de risco cardiovascular e o escore de cálcio. (AU)