Sobre o desenvolvimento de inibidores da principal protease do Coronavírus SARS-CoV-2 3CL Mpro como agentes antivirais

• Processo: 22/01393-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Carlos Alberto Montanari
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Andrei Leitão ; Carolina Borsoi Moraes ; Fernanda Canduri ; João Santana da Silva ; Luiz Juliano Neto ; Maria Aparecida Juliano
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/16035-2 - Síntese de Novos Agentes para Tratamento da COVID-19, BP.TT
• Assunto(s): Química médica Antivirais Infecções por Coronavirus SARS-CoV-2 COVID-19 SARS-CoV-2 Mpro Peptídeo hidrolases Síntese química
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Covid-19 | Ensaios in vitro e in vivo | Proteases | Quiminformática | SARS CoV-2 PLpro e Mpro | Síntese Química | Química Medicinal

Resumo

Apesar da aprovação do Paxlovid e do Molnupiravir pela FDA e da esperança de que eles atuem na variante ômicron - ambos são eficazes na variante delta, ainda há espaço para otimização do nirmatrelvir. Considerando os excelentes resultados obtidos através do projeto FAPESP #2020/04653-2, daremos continuidade para os ensaios in vitro e in vivo dos antivirais mais bem classificados (Neq1119, Neq1167, Neq1184) para o estabelecimento da prova de conceito (PoC) in vivo com desejo de melhor eficácia e tolerabilidade. Embora haja evidências claras de ação antiviral nas novas variantes do SARS-CoV-2, sua principal protease Mpro continua experimentando mutações que precisam ser constantemente desafiadas. De particular interesse são as posições P3 e P4 dos inibidores semelhantes a peptídeos para os quais afinidade mais elevada da Mpro pode ser antecipada. Além disso, P2 também é passível de otimização e investigaremos novas prolinas não naturais e novos anéis de seis membros. Também, esforçar-nos-emos para avaliar novos warheads com diferentes características de eletrofilia. Assim, neste projeto, aplicaremos o planejamento molecular baseado em hipóteses, sintetizaremos e caracterizaremos estruturalmente novas entidades químicas como inibidores de SARS-CoV-2 Mpro com ação antiviral que será determinada in vitro e in vivo. (AU)