Análise dos efeitos renoprotetores da inoculação de vesículas extracelulares derivadas de células tronco mesenquimais, através de diferentes vias de administração, em modelo de Doença Renal Crônica avançada

• Processo: 22/03609-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Camilla Fanelli
• Beneficiário: Camilla Fanelli
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Felipe Mateus dos Santos Ornellas ; Irene de Lourdes Noronha
• Assunto(s): Nefrologia Nefropatias Insuficiência renal crônica Vesículas extracelulares Células-tronco mesenquimais Fibrose Inflamação Terapia baseada em transplante de células e tecidos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células tronco mesenquimais | doença renal crônica | Fibrose | Inflamação | nefropatia | terapia celular | Nefrologia

Resumo

O aumento do número de casos de doença renal crônica (DRC), caracterizada pela perda progressiva e irreversível das funções renais, associado à sua alta mortalidade fazem com que essa doença seja considerada um grave problema de saúde pública mundial. O arsenal terapêutico empregado no tratamento conservador da DRC baseia-se na aplicação de drogas inibidoras do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), diuréticos e imunosupressores. No entanto, mesmo essas estratégias combinadas, são ineficazes para conter a progressão da DRC e impedir o avanço para a necessidade de terapia renal substitutiva, motivando a comunidade médico-científica a pesquisar por tratamentos adjuvantes à terapia atualmente empregada. Nesse contexto, dados da literatura tem demonstrado que a terapia celular empregando células tronco mesenquimais derivadas do tecido adiposo (CTmTA), associada ao uso de um bloqueador do SRAA, Losartan (LOS), promoveu efeitos renoprotetores importantes em modelos de nefropatia experimental. Outros estudos sugerem que tais efeitos benéficos podem advir de mecanismos de sinalização celular que as CTm seriam capazes de deflagrar através da secreção de vesículas extracelulares (VE) contendo citocinas, fatores de crescimento e fragmentos de RNA no microambiente da inflamação.O objetivo deste estudo é analisar o efeito renoprotetor da aplicação de VE extraídas de CTmTA em modelo de DRC grave. Os objetivos específicos são: Verificar se a aplicação de VE promove efeitos equivamentes àqueles obtidos com a inoculação de CTmTA inteiras, comparar as vias de inoculação SubCap e IV para a aplicação de VE ou CTmTA e analisar os efeitos da aplicação de VE ou CTmTA em associação ao tratamento com LOS, fazendo um melhor paralelo com as condições na prática clínica no tratamento da DRC. Nossa hipótese é que os efeitos renoprotetores obtidos com a terapia celular decorram da entrega de mediadores pelas CTmTA, através da secreção de VE no tecido do hospedeiro. Este é um projeto de pesquisa original e competitivo, com potencial de geração de importantes resultados técnicos e acadêmicos. Se nossa hipótese estiver correta, o tratamento com VE se mostrará equivalente ao tratamento com CTmTA, em termos de renoproteção, e tal achado representará um importante passo para a medicina translacional, uma vez que a aplçicação de VE oferece menos riscos de intercorrências, como formação de trombos devido a seu tamanho diminuto, e também possibilita a administração de maiores quantidades dos bioativos, que estarão concentrados nas VE. Do ponto de vista acadêmico, a descrição dos efeitos das VE na DRC expandirá de forma significativa a fronteira do conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos da DRC da comunicação intercelular, contribuindotanto para a difusão do conhecimento e para a formação de alunos e pesquisadores, através da produção de dissertações/teses e da publicação de artigos científicos relevantes, com alto potencial de citação e impacto. Utilizaremos ratos Wistar machos, submetidos ao modelo de DRC por ablação renal de 5/6 (Nx). Os tratamentos se iniciarão após 15 dias da indução da DRC, quando os animais já apresentam sinais clínico-laboratoriais de nefropatia avançada. Para a verificação de nossa hipótese, empregaremos 4 protocolos 1) CTmTA ou VE SubCap: no qual analisaremos os efeitos da aplicação subcapsular de CTmTA ou VE em monoterapia. 2) Associação CTmTA ou VE + LOS SubCap, em que estudaremos os efeitos da aplicação subcapsular de CTmTA ou VE, associada ao LOS. 3) CTmTA ou VE IV, no qual analisaremos os efeitos da injeção intravenosa de CTmTA ou VE em monoterapia. 4) Associação CTmTA ou VE + LOS IV, em que verificaremos os efeitos da injeção intravenosa de CTmTA ou VE associados ao LOS. A análise integrada dos resultados desses protocolos permitirá selecionar qual a melhor via de administração para cada um dos bioprodutos de terapia celular, além de verificar a interação da terapia com CTmTA e VE com o bloqueio do SRAA. (AU)