Abordagens moleculares, genômicas e computacionais para reclassificar variantes de significado clínico incerto em genes de predisposição hereditária ao câncer

• Processo: 22/05162-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Giovana Tardin Torrezan
• Beneficiário: Giovana Tardin Torrezan
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Dirce Maria Carraro ; Karina Miranda Santiago
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/18207-2 - Organização e compartilhamento de dados genômicos, BP.TT
• Assunto(s): Sequenciamento completo do exoma Análise de sequência de RNA Oncogenética Predisposição genética para doença
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Sequenciamento de exoma | sequenciamento de RNA | Síndromes de predisposição hereditária ao câncer | Variantes de significado incerto | variantes não codificantes | Oncogenética

Resumo

O diagnóstico genético de indivíduos em risco para síndromes de predisposição hereditária ao câncer é realizado através do sequenciamento de nova geração de painéis contendo de dezenas a centenas de genes de predisposição ao câncer (GPC). Uma significativa parcela dos testes multigenes apresentam variantes de relevância clínica desconhecida (VUS), um achado que representa um grande desafio para a prática clínica. A aplicação de metodologias genômicas avançadas, como o sequenciamento alvo de RNA e o sequenciamento de exoma para identificação de assinaturas mutacionais em tumores são estratégias que tem se mostrado bastante eficazes na reclassificação de VUS, pois permitem avaliar o efeito transcricional e funcional das variantes. Ainda, o avanço de programas in silico para prever efeitos de variantes não codificantes (intrônicas e em UTRs, de untranslated regions) possibilita a priorização de variantes que podem ter papel regulatório na transcrição e tradução e são, até então, pouco exploradas. O presente estudo tem como principal objetivo estabelecer um conjunto de abordagens genômicas, computacionais e moleculares para reclassificação de VUS em genes de predisposição ao câncer. Para isso, iremos: estabelecer critérios para identificar e priorizar variantes não codificantes (intrônicas e nas regiões 5' e 3' UTRs) ou codificantes com possível efeito em splicing em testes genéticos prévios; validar um teste genético baseado em sequenciamento alvo RNA de 26 genes de predisposição ao câncer; realizar o sequenciamento de exoma de tumores colorretais e de endométrio para classificar VUS em genes de reparo de DNA com assinaturas mutacionais já definidas. Esperamos com esse estudo estabelecer procedimentos e ferramentas para aprimorar a interpretação clínica de variantes em GPCs, tanto num contexto de diagnóstico clínico quanto de pesquisa translacional, resultando em diagnósticos mais precisos e com impacto no manejo dos pacientes oncológicos. (AU)