GPR139 hypothalamico como um potencial alvo terapêutico na obesidade

• Processo: 23/10026-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Acordo de Cooperação: University of Birmingham
• Pesquisador responsável: Licio Augusto Velloso
• Beneficiário: Licio Augusto Velloso
• Pesquisador Responsável no exterior: Davide Calebiro
• Instituição Parceira no exterior: University of Birmingham, Inglaterra
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Endocrinologia Metabolismo energético Alvo terapêutico Hipotálamo Obesidade Insulina Leptina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: gasto energético | Hipotálamo | Insulina | Leptina | obesidade | Endocrinologia

Resumo

A obesidade afeta mais de 600 milhões de pessoas em todo o mundo e, apesar dos recentes avanços terapêuticos na área, as projeções estimam um aumento contínuo de sua prevalência na próxima década. Nesse contexto, a identificação de novos alvos pode aprimorar as estratégias terapêuticas e contribuir para a reversão do atual cenário epidemiológico. Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são os alvos de mais de 35% de todas as drogas aprovadas para o tratamento de diversas doenças humanas. Os GPCRs órfãos são de particular interesse e, em um estudo exploratório recente, identificamos o GPR139, que é expresso em neurônios hipotalâmicos, envolvido na regulação da ingestão alimentar e no balanço energético. A inibição do GPR139 hipotalâmico em camundongos resultou em aumento da ingestão alimentar e aumento da massa corporal; portanto, levantamos a hipótese de que o estímulo farmacológico da atividade do GPR139 poderia reduzir a ingestão de alimentos e, consequentemente, a massa corporal. Neste projeto, planejamos explorar o impacto do estímulo da atividade de GPR139 em roedores usando a pequena molécula recentemente desenvolvida TAK-041, que é um agonista potente e seletivo de GPR139, e que atravessa a barreira hematoencefálica. Além disso, como o GPR139 é expresso em neurônios orexígenos e anorexígenos do hipotálamo, AgRP e POMC, respectivamente, planejamos usar camundongos AgRP-cre e POMC-cre e um adenovírus para fornecer um shRNA floxado contra os transcritos de GPR139 para obter o knockdown específico em cada tipo de célula. Além disso, iremos dissecar a via de transdução de sinal conduzindo os efeitos do GPR139 em neurônios hipotalâmicos. Para isso, empregaremos abordagens inovadoras de microscopia e sondas de transferência de energia de bioluminescência (BRET) que permitem monitorar a sinalização de GPCR em células vivas com alta resolução espaço-temporal. Usando essas abordagens, vamos esclarecer as vias de sinalização que são ativadas por GPR139 em uma linha celular neuronal hipotalâmica. Após a conclusão, o estudo devera proporcionar avanço em nossa compreensão de como o GPR139 hipotalâmico regula o equilíbrio energético do corpo. Isso poderia abrir novas oportunidades para explorar o GPR139 como um novo alvo terapêutico para a obesidade. (AU)