Abordagens genômicas amplas e análise de DNA tumoral circulante para detecção de biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento oncológico com inibidores de checkpoint imunológicos

• Processo: 24/02226-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Acordo de Cooperação: CNPq
• Pesquisador responsável: Dirce Maria Carraro
• Beneficiário: Dirce Maria Carraro
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/00408-6 - Centro para Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO), AP.PCPE
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/13129-6 - Abordagens genômicas amplas e análise de DNA tumoral circulante para detecção de biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento oncológico com inibidores de checkpoint imunológicos, BP.JD
• Assunto(s): Neoplasias colorretais Neoplasias pulmonares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biomarcador preditivo de resposta a imunoterapia | Câncer cavidade oral | câncer colorretal | Câncer de Pulmão | DNA tumoral circulante (ctDNA) | Perfil Genomico Amplo | Genômica do Câncer

Resumo

O desenvolvimento de ICIs se deram pelo melhor conhecimento dos mecanismos de interação entre o tumor e as células do sistema imunológico, representando uma mudança radical e trazendo avanços substanciais no campo da imuno-oncologia. ICIs, como anti-CTLA4 e anti-PD1, que intensificam as respostas imunológicas antitumorais, têm alterado significativamente a trajetória natural de vários tipos de câncer em um grupo de pacientes. No entanto, cerca de 60% dos pacientes tratados com ICIs são resistentes à terapia, dependendo do tipo do câncer e do estágio da doença (Sharma et al., 2020). A pesquisa de biomarcadores preditivos para imunoterapia tem sido amplamente explorada, com a maioria dos candidatos avaliados pertencendo aos biomarcadores intrínsecos ao tumor (expressão de PD-1 / PD-L1, carga mutacional tumoral (TMB)) (Liu et al., 2021), biomarcadores do microambiente tumoral (linfócitos infiltrantes de tumor (TILs)) e biomarcadores sistêmicos (e.g., fatores circulantes e microbiota) (Waldman et al., 2020). No entanto, até o momento, nenhum deles apresenta sensibilidade e especificidade adequadas para predizer, de forma eficiente, a resposta dos pacientes à imunoterapia, o que é essencial para personalizar e melhorar o tratamento do câncer com esses medicamentos.Nesse contexto, motivados em contribuir com as inúmeras necessidades não atendidas no tratamento oncológico com imunoterapia, foi criado o Centro para Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO), no qual a presente proposta de bolsa de pós-doutorado está vinculada (Processo: 2021/00408-6, pesquisador responsável: Dr. Kenneth Golob, e que participo como Pesquisadora Principal (PI)).De forma simplificada os objetivos do CRIO são estudar mecanismos de supressão associados ao microambiente tumoral para detectar potenciais alvos e estratégias terapêuticas para combater o câncer; e caracterizar as alterações moleculares e genômicas nos tumores com potencial de ser biomarcadores preditores de resposta a imunoterapia. Para isso, foi desenvolvida uma plataforma de investigação científica contendo três planos de trabalho: 1) identificação de potenciais alvos através de estudos em modelos animais e celulares; 2) utilização de abordagens multi-ômicas para apoiar a descoberta de novos alvos imunomoduladores e potenciais biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento em amostras tumorais de séries prospectivas e retrospectivas, e 3) validar os potenciais alvos e biomarcadores selecionados nos planos de trabalho 1 e 2 em modelos celulares/animal ou em séries de amostras de pacientes. Três tipos de câncer estão sendo priorizados: câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC do inglês non small cell lung cancer) e tumores de cavidade oral. Estas neoplasias foram escolhidas devido à relevante incidência na população global e grande impacto na saúde (Ferlay et al., 2024). Os tumores colorretais e de pulmão se destacam por estar entre as dez neoplasias malignas mais frequentes tratadas no A.C.Camargo de 2000 a 2020 (Mendonça et al., 2023). Para as 3 neoplasias atualmente há aprovação para o uso de imunoterapia, mas ainda faltam opções terapêuticas eficazes para um grupo significativo de pacientes diagnosticados com esses tipos de tumores.A presente proposta de Bolsa de Pós-Doutorado Junior (PDJ) está incluída no plano de trabalho 2 pela utilização de abordagens genômicas para descobertas de potenciais biomarcadores preditivos de resposta.Nossa hipótese é de que uma caracterização genômica abrangente realizada no tecido tumoral seja capaz de trazer uma visão ampla e completa das vias gênicas ativas e inativas e, em combinação com o monitoramento por DNA tumoral circulante (ctDNA), favoreça a descoberta de biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento oncológico que incluem terapias com ICIs. Adicionalmente, em conjunto com os resultados das abordagens multidisciplinares e complexas do CRIO, tais estratégias trarão pistas dos mecanismos subjacentes à resistência a (AU)