| Processo: | 23/14056-0 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de setembro de 2024 |
| Data de Término da vigência: | 28 de fevereiro de 2027 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular |
| Pesquisador responsável: | José Ribamar dos Santos Ferreira Júnior |
| Beneficiário: | José Ribamar dos Santos Ferreira Júnior |
| Instituição Sede: | Escola de Artes, Ciências e Humanidades (EACH). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Paulo |
| Pesquisadores associados: | Michelina Iacovino |
| Bolsa(s) vinculada(s): | 24/19423-3 - Análise do efeito da expressão controlada de Hsf1p sobre a função de variantes da proteína humana NAGLU, envolvidas na síndrome de Sanfilippo, BP.DR |
| Assunto(s): | Saccharomyces cerevisiae Doenças raras |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Hsf1p | mucopolisacaridose | Naglu | Saccharomyces cerevisiae | Sindrome de Sanfilippo | Doenças raras |
Resumo
Mucopolissacaridoses (MPSs) são uma subclasse de doenças lisossomais causadas por deficiência em enzimas que catabolizam glicosaminoglicanos; carboidratos cujo acúmulo nos lisossomos causa alterações esqueléticas, cardiopulmonares, auditivas e neurocognitivas. A MPS de tratamento mais difícil é a que envolve comprometimento cognitivo grave, a síndrome de Sanfilippo, ou MPS tipo III. Nesta doença ocorre acúmulo de heparan-sulfato nos lisossomos, organelas importantes para o desenvolvimento e homeostase dos neurônios. No presente projeto, propõe-se estudar mutações que afetam a função da a-N-acetilglicosaminidase (NAGLU, MPS IIIB), a qual contribui com cerca de 30% dos casos de Síndrome de Sanfilippo. Pretende-se construir o primeiro modelo experimental para estudar esta doença na levedura Saccharomyces cerevisiae, a fim de realizar estudos funcionais da proteína NAGLU e suas variantes, que apresentam problemas de enovelamento. Para se determinar a localização celular de NAGLU, esta proteína será fusionada à cauda fluorescente vermelha mScarletI; a atividade enzimática será medida diretamente no extrato de celular, em ensaio na presença do substrato fluorogênico 4-metilumbeliferil-N-acetil-a-glicosaminídeo; a estabilidade protéica, mensurada por interrupção da tradução com cicloheximida e rastreio da proteína com Western blot. O fator de transcrição Hsf1p de S. cerevisiae ativa a expressão de várias proteínas envolvidas em reenovelamento proteico. Será estudado se há um nível de expressão de Hsf1p capaz de resolver o problema do enovelamento dos mutantes de NAGLU. Se bem-sucedida, esta prova de conceito indicará que a modulação da expressão da proteína HSF1 humana poderá tornar-se um tratamento potencial da síndrome de Sanfilippo. (AU)
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