Inibição da fosfodiesterase 10A e sua influência nos comportamentos repetitivos e na via córtico-estriatal em um modelo animal de transtorno do espectro autista induzido por ácido valpróico.

• Processo: 24/09783-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Fernando Eduardo Padovan Neto
• Beneficiário: Fernando Eduardo Padovan Neto
• Instituição Sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Felipe Villela Gomes ; João Francisco Cordeiro Pedrazzi ; Kuei Y. Tseng ; Per Petersson ; Rafael Naime Ruggiero
• Assunto(s): Nucleotídeos cíclicos Transtorno do espectro autista
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estriado | Fosfodiesterase 10A | Nucleotídeos Cíclicos | Transtorno do Espectro Autista | Transtorno do Espectro Autista

Resumo

Os nucleotídeos cíclicos AMPc (3',5'-monofosfato cíclico de adenosina) e GMPc (3',5'-monofosfato cíclico de guanosina) são segundos mensageiros amplamente distribuídos na maioria dos tipos de células por todo o encéfalo. Esses nucleotídeos cíclicos convertem sinais neurais em respostas funcionais, modulando de maneira eficaz a atividade neuronal. Dada a atual falta de tratamentos específicos para o transtorno do espectro do autismo (TEA), as descobertas atuais destacam o potencial dos inibidores das enzimas PDEs como ferramentas farmacológicas promissoras. A enzima PDE10A é uma molécula sinalizadora singular, por ser altamente expressa somente em uma única população neuronal e ter um papel único na sinalização molecular no estriado. Dado o papel fundamental do estriado na mediação de comportamentos repetitivos associados ao TEA, essa proposta irá explorar se a modulação farmacológica dessa estrutura utilizando um inibidor da PDE10A pode representar um caminho terapêutico promissor. Iremos utilizar o modelo animal de TEA em ratos induzido pela exposiçãoin utero ao ácido valproico (VPA). Para avaliar o efeito da inibição da PDE10A no modelo animal de TEA induzido pelo VPA, empregaremos técnicas comportamentais, eletrofisiológicas e imunohistoquímicas. Iremos correlacionar a manifestação de comportamentos repetitivos com a capacidade de resposta dos MSNs à estimulação cortical ao longo do desenvolvimento, na fase da adolescência e na fase adulta. Investigaremos o impacto da inibição da enzima PDE10A em comportamentos repetitivos e sua influência na responsividade dos MSNs à estimulação cortical. Essa abordagem realça a oportunidade para intervenções personalizadas no TEA, explorando o papel específico da enzima PDE10A no estriado. Essa proposta pretende estabelecer que a inibição da PDE10A é uma ferramenta farmacológica valiosa para modular e potencialmente corrigir circuitos disfuncionais estriatais relacionados aos comportamentos do tipo repetitivos do TEA. (AU)