Investigação do Efeito da Cetamina como Estratégia Promissora para o Tratamento do Transtorno por Uso de Álcool: Análise Comportamental e de Alterações Moleculares e Fisiológicas em Neuronal Ensembles

• Processo: 24/23801-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Fabio Cardoso Cruz
• Beneficiário: Fabio Cardoso Cruz
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Auxílio(s) vinculado(s): 25/10761-6 - IV Workshop Rewardand Stress, AO.R
• Assunto(s): Camundongos Ketamina Etanol
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Camundongos | Cetamina | Etanol | Fotometria de Fibra | neuronal ensembles | transcriptoma de células únicas | Dependência de Drogas

Resumo

O transtorno por uso de etanol é um grande problema de saúde pública no Brasil e no mundo. As perdas e os custos sociais e econômicos são altos. As intercorrências relacionadas a esse transtorno afetam não só o dependente, mas também toda a comunidade, incluindo familiares e. Embora a relevância seja evidente, os tratamentos utilizados atualmente não são totalmente eficazes, pois cerca de 80-90% dos pacientes recaem no uso dessa substância. Uma das teorias neurobiológicas sobre a dependência de substâncias de abuso propõe que a dependência envolve comportamentos de aprendizado associativo, em que, com o uso repetido da substância, o indivíduo associa o efeito da droga a estímulos ou dicas do ambiente onde a substância é consumida. Com o tempo, apenas a exposição a essas dicas ambientais pode desencadear a fissura e levar o indivíduo à recaída no uso de drogas. Estudos recentes demonstram que essas associações são armazenadas por pequenos grupos de neurônios seletivamente ativados, distribuídos por diferentes regiões encefálicas e conectados entre si através de sinapses fortes, conhecidos como neuronal ensembles. A formação dessas associações envolve plasticidade neural nas sinapses entre os neuronal ensembles. Inúmeros estudos têm demonstrado o potencial terapêutico da cetamina no tratamento de transtornos psiquiátricos, como transtorno depressivo maior, transtorno obsessivo-compulsivo, depressão, ansiedade e transtornos por uso de substâncias. Evidências sugerem que a cetamina poderia remodelar de maneira eficaz e permanente as memórias mal-adaptativas, como as relacionadas ao uso de drogas, reescrevendo a informação apetitiva original para que as respostas associadas a essas memórias patológicas não sejam mais expressas. Embora os resultados do tratamento de transtornos psiquiátricos com a cetamina sejam muito promissores, seus efeitos na atenuação de memórias patológicas, bem como os mecanismos subjacentes a tais efeitos, permanecem desconhecidos. Propomos que a cetamina induz um estado de alta plasticidade, modulando os engramas relacionado à dependência e, dessa forma, esse fármaco modificaria a representação física de tais memórias. Dessa forma, no presente estudo investigaremos, em camundongos, os mecanismos farmacológicos envolvidos na ação da cetamina sobre as memórias relacionadas à dependência de etanol. Para isso, dividimos o projeto em três grandes eixos: (I) analisaremos os efeitos comportamentais da cetamina nos processos de reconsolidação e extinção de memórias relacionadas à administração de etanol; (II) traçaremos, nos neuronal ensembles, o perfil de expressão gênica induzido pela cetamina através da técnica de citometria de fluxo para separação de células ativadas (FACS) e qPCR; e (III) analisaremos, em tempo real, a atividade desses grupos neuronais específicos sob a ação da cetamina, utilizando a técnica de fotometria de fibra in vivo. Essa abordagem abre uma janela de oportunidade terapêutica para o uso de cetamina na reconsolidação de memórias patológicas ou para a aceleração do processo de consolidação da extinção de tais memórias, além de contribuir para a compreensão dos mecanismos relacionados aos seus efeitos terapêuticos. Este trabalho proporcionará conhecimentos valiosos para futuros protocolos e tratamentos do transtorno por uso de etanol. (AU)