Síntese de Inibidores Duais de SARS-CoV-2 Mpro e hCatL Seletivos para hCatS

• Processo: 24/10359-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Carlos Alberto Montanari
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Carlos
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/14480-1 - Síntese de Inibidores Duais de SARS-CoV-2 Mpro e hCatL Seletivos para hCatS: Síntese de Novos Agentes para o Tratamento da COVID-19, BP.TT; 25/16319-3 - Síntese de inibidores duplos direcionados a SARS-CoV-2 Mpro e catepsina L humana: síntese de di- e tripeptídeos incorporando aminoácidos não naturais, BP.DD
• Assunto(s): SARS-CoV-2 Mpro Síntese Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: human cathepsin L | human Cathepsin S | molecular design | SARS-CoV-2 coronavirus | SARS-Cov-2 Mpro | Synthesis | Química Medicinal

Resumo

Nossos extensos esforços para desenvolver inibidores da catepsina L de humanos e da principal protease do SARS-CoV-2 (Mpro) levaram à identificação de um conjunto de agentes antivirais que apresentam eficácia superior em comparação ao nirmatrelvir (sintetizado em nosso laboratório e denominado Neq1183). Estudos preliminares sobre enzimas do citocromo P450 revelaram que o Neq1184 não apresenta atividade, indicando ser um candidato superior ao nirmatrelvir no que diz respeito à especificidade do substrato CYP3A. O Neq1184 não inibe a hCatL e é um inibidor moderado de Mpro com pKi de 6,7, mas supera o Neq1183 como agente anti-SARS-CoV-2. O Neq1119, com uma nova estrutura de engenharia interna, é suficientemente seletivo em relação às CYPs para permitir uma avaliação positiva do seu grau de metabolismo. O Neq1119 é um inibidor de hCatL em concentrações nanomolares baixas (pKi = 8,8), mas é inativo contra a Mpro e 100% eficaz contra SARS-CoV-2. O Neq1167, desenvolvido de forma independente em nosso laboratório, é um inibidor dual de hCatL e Mpro, e também tem 100% de eficácia contra SARS-CoV-2. O agente antiviral 100% eficaz, Neq1153, também é um inibidor dual de hCatL em baixa concentração nanomolar (pKi = 8,7) e Mpro com um pKi de 7,4. A hCatL está envolvida no processamento de proteínas virais necessárias para replicação viral e infecciosidade de entrada. A hCatS desempenha um papel nas respostas imunes e em outros processos celulares, e não está diretamente implicada na replicação viral. Alcançar a seletividade para inibidores de hCatL em relação a hCatS é um aspecto crucial da descoberta e desenvolvimento de fármacos e está alinhado com os princípios da medicina de precisão, onde os tratamentos são adaptados para atingir moléculas ou vias específicas envolvidas na doença. Por exemplo, o Neq1119 é seletivo para hCatL sobre hCatS por uma diferença de 1,7 unidades logarítmicas. Enquanto o Neq1153 é um inibidor Mpro de baixo nanomolar e equipotente contra hCatL e hCatS, o Neq1167 é um inibidor Mpro equipotente para hCatS, mas com menor afinidade para hCatL. Como a hCatS está principalmente associada ao processamento e apresentação de antígenos através da via do MHC classe II e sua desregulação está implicada em doenças autoimunes e condições inflamatórias crônicas, nosso objetivo é melhorar a dupla afinidade dos inibidores de hCatL e SARS-CoV-2 Mpro e produzir fracos ou inibidores inativos para hCatS. (AU)