Organelas celulares como alvos farmacológicos de complexos de paládio-oxima: superando a resistência de tumores ósseos a cisplatina, doxorrubicina e metotrexato pela redução do fornecimento de ATP para bombas de efluxo.

• Processo: 24/18491-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Claudia Bincoletto Trindade
• Beneficiário: Claudia Bincoletto Trindade
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Adelino Vieira de Godoy Netto
• Assunto(s): Mitocôndrias Morte celular Osteossarcoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: complexos de paládio-oxima | lisossomas e autofagia | Mitocôndrias | morte celular | osteossarcoma | P-glicoproteína | Farmacologia celular

Resumo

O objetivo deste projeto é avaliar a eficácia de complexos de paládio-oxima no direcionamento de organelas celulares específicas, como lisossomos e mitocôndrias, para superar a resistência a medicamentos em tumores ósseos, especialmente osteossarcomas. Esses tumores apresentam alta resistência a fármacos tradicionais, como cisplatina, doxorrubicina e metotrexato, o que representa um grande desafio no tratamento oncológico. Os complexos de paládio-oxima estão sendo desenvolvidos com o objetivo de interagir com lisossomos e mitocôndrias, reduzindo o fornecimento de ATP necessário para o funcionamento das bombas de efluxo. Estas bombas, como a P-gp1, são responsáveis por expelir os medicamentos das células cancerígenas, contribuindo para a resistência. Ao diminuir a disponibilidade de ATP, espera-se enfraquecer a ação dessas bombas, permitindo que os medicamentos permaneçam nas células cancerígenas por mais tempo, aumentando sua eficácia. Este projeto também investigará a participação de micro-RNAs, além dos processos de autofagia e mitofagia, que estão diretamente relacionados aos lisossomos e mitocôndrias, respectivamente, em células tumorais resistentes a quimioterapia. É importante destacar que nosso grupo tem uma longa trajetória de estudos sobre complexos ciclopaladados, e os dados obtidos até o momento demonstram afinidade consistente desses compostos por mitocôndrias e lisossomos, com resultados promissores em termos de eficácia antitumoral. Os ensaios in vitro incluirão avaliações da eficácia desses complexos em testes de apoptose, ferroptose e inibição da proliferação celular, observando a interferência na capacidade clonogênica das células tumorais. Além disso, os compostos mais promissores serão submetidos a ensaios de toxicidade in vivo utilizando o modelo C. elegans, que é mais ético e de fácil manipulação, evitando o uso de mamíferos nas etapas iniciais. Adicionalmente, o projeto tem grande potencial para formar e orientar estudantes de iniciação científica e pós-graduação, contribuindo significativamente para o desenvolvimento acadêmico. Com isso, busca-se abrir novas perspectivas no tratamento de tumores ósseos resistentes a medicamentos, promovendo uma abordagem inovadora para superar a resistência a quimioterápicos tradicionais. Por fim, o projeto também visa o patenteamento de novas moléculas, o que poderá impulsionar a inovação e o desenvolvimento de terapias avançadas no campo oncológico. (AU)