Exaustão de Linfócitos T na Leishmaniose Visceral

• Processo: 24/04649-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Vanessa Carregaro Pereira
• Beneficiário: Vanessa Carregaro Pereira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Fernando de Queiroz Cunha ; João Santana da Silva ; Luciana Benevides
• Assunto(s): Imunidade inata Leishmania infantum Leishmaniose visceral Imunoparasitologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Exaustão celular | imunidade inata | leishmania infantum | Leishmaniose visceral | resposta linfoproliferativa | Imunoparasitologia

Resumo

Um ponto chave da imunidade contra o parasito do gênero Leishmania é o desenvolvimento de uma resposta ótima de células T, a qual exibe baixa taxa apoptótica, alto potencial proliferativo e polifuncionalidade, promovendo o controle da replicação dos parasitos. Já na inflação crônica, a funcionalidade de células T específicas tornam-se perdidas, apresentando funções efetoras inferiores, pouco responsivas ao re-estímulo específico e proliferação homeostática sub-ótima, termo referido como exaustão celular. Na Leishmaniose Visceral (LV) causada por L. infantum humana e em modelo murino tem sido observado que linfócitos T (CD4 e CD8) perdem sua funcionalidade, incapacidade de produzir IL-2, proliferar e produzir citocinas pró-inflamatórias. Concomitante à sua perda de função, as células T exauridas exibem potencial apoptótico aumentado, promovendo a deleção clonal. Múltiplos fatores, como carga do parasita, duração da infecção (aguda ou crônica) e a interação parasito-hospedeiro podem promover a exaustão de linfócitos T. Isso porquê todos esses fatores contribuem para a presença constante do antígeno e promovem a expressão de receptores inibidores (CTLA-4, PD1, CD39, CD73, TIGIT, LAG-3 e TIM3), fatores de transcrição (FOXP3, BLIMP-1) e produção sustentada de mediadores solúveis (IL-10, IL-27, IFN-I). Temos demonstrado que parasitos, principalmente L.infantum, utilizam alguns receptores inatos para promover exaustão celular, fornecendo um microambiente favorável para indução de moléculas inibidoras, mediadores solúveis e subverter a resposta imune no hospedeiro vertebrado. Assim, o presente projeto versa: 1) no entendimento da exaustão de linfócitos T na LV e papel de algumas moléculas inibidoras mencionadas envolvidas nesse processo, 2) participação de receptores inatos de ácidos nucleicos, como o TLR7(endossomal) e AIM2(citosólico) envolvidos na indução de moléculas inibidoras por mecanismos dependentes de IFN-I; 3) regulação entre AIM2 e BLIMP-1 no desfecho de resposta de linfócitos T na LV experimental. Acreditamos que esses sinais promovem diversas alterações, reprogramando as células para um estado quiescente, influenciando na progressão da doença (AU)