DNAJB12 e 14 como novo mecanismo em proteostase e neurodegeneração

• Processo: 24/19543-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Projeto Geração
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2031
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Percíllia Victória Santos de Oliveira
• Beneficiário: Percíllia Victória Santos de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Danilo Bilches Medinas ; Evandro Araújo de Souza ; Fernando Moreira Simabuco ; Francisco Rafael Martins Laurindo ; Freda Janet Passam ; Iria Medraño-Fernandez ; Roberto Sitia ; Sueli Mieko Oba Shinjo ; Suely Kazue Nagahashi Marie
• Assunto(s): Proteostase Retículo endoplasmático Sinalização redox
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dnajb12-14 | Neurodegeneração e envelhecimento | Proteínas de domínio-J | Proteostase | Retículo endoplásmatico | Sinalização Redox | Proteostase celular em neurodegeneração e envelhecimento

Resumo

A homeostase de proteínas (proteostase), indispensável para a sobrevivência celular, compreende o seu correto enovelamento e localização precisa em concentrações adequadas. A rede de proteostase integra várias proteínas, particularmente chaperonas moleculares e seus reguladores, que assistem o [re-]enovelamento proteico e a degradação de proteínas mal-enoveladas e agregados citotóxicos. Importante, perda da proteostase celular e acúmulo desses agregados são fortemente associados ao envelhecimento e inúmeras doenças neurodegenerativas (DN) como Alzheimer, Parkinson, Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica e Demência. Assim, é crucial o entendimento de mecanismos associados à função e regulação de chaperonas na formação e/ou solubilização de agregados proteicos. Proteínas de domínio J (JDP) compõem uma família bastante diversa de chaperonas, que em cooperação com outra chaperona, a Hsp70, orquestram muitas funções celulares essenciais à proteostase, sendo implicadas em DN. Duas JDPs transmembrana do retículo endoplasmático (RE), DNAJB12 (JB12) e DNAJB14(JB14), estão envolvidas na proteostase do RE, p.ex. degradação de proteínas mal enoveladas de membrana, com alguma evidência de modulação de agregados neurotóxicos e sensibilidade a estresse redutor e modificações oxidativas. Nossa hipótese é que JB12/JB14 são reguladores importantes da proteostase celular, conectando por vias redox-dependentes elementos citosólicos e do RE, e que a deficiência deste mecanismo possa contribuir para envelhecimento e DN. Nosso objetivo geral é investigar mecanismos proteostáticos regulados por JB12/JB14, com ênfase na ainda pouco conhecida relação estrutura-função, em vias redox-dependentes e implicações no envelhecimento e DN. Os objetivos específicos são: 1) explorar a relação estrutura-função de JB12/JB14 e sua conexão com estímulos proteotóxicos e senescência celular; 2) investigar possíveis mecanismos redox que regulam aspectos relacionados à estabilidade e função JB12/JB14 e 3) a expressão global da DNJ-1 (homólogo de JB12/JB14) em modelo in vivo utilizando Caenorhabditis elegans, bem como o efeito da sua perda de função em aspectos relacionados à longevidade e proteostase. As abordagens utilizando distintas estratégias de biologia celular, molecular e bioquímica possibilitarão em conjunto entender um modelo mecanístico de vias envolvendo JB12/JB14 em neurodegeneração. Como o suporte de alguns dados preliminares, esta proposta tem um potencial concreto de avançar no conhecimento de como JDP podem ser novos mecanismos de DN e envelhecimento, integrando ciência básica a potenciais implicações clínicas de JB12/JB14. (AU)