TRPML2 como alvo terapêutico para tumores hematológicos

• Processo: 24/19473-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Projeto Inicial
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2031
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Micael Rodrigues Cunha
• Beneficiário: Micael Rodrigues Cunha
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Campinas
• Pesquisadores associados: João Agostinho Machado Neto ; Mário Henrique Bengtson
• Assunto(s): Descoberta de drogas Biologia química
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Chemical Biology | drug discovery | Immune Diseases | ion channel | Medicinal Chemistry | Transient Potential Receptor | Medicinal Chemistry

Resumo

O TRPML2 é um canal iônico encontrado primariamente nas membranas endolisossomoais de células do sistema imunológico. Nessas células, o canal é transitóriamente superexpresso após o estímulo por bactérias ou vírus. A função conhecida do TRPML2 envolve o transporte vesicular, a iniciação da autofagia, e a secreção de citocinas. Hoje aceita-se que a elevação na secreção de citocinas em diversos tumores representa um pior prognóstico para os pacientes, uma vez que estas estimulam, entre outros fatores, uma proliferação celular sustentada. Portanto, mecanismos que levam à secreção reduzida de citocina em tumores sólidos e hematológicos tornam-se muito atraentes. Por meio de uma meta-análise da expressão de TRPML2 nos bancos de células e tecidos de pacientes (Genomic Data Commons Data Portal - GDC; Genotype-Tissue Expression - GTEx; Gene Expression Omnibus - GEO), observamos uma expressão aberrante do gene que codifica TRPML2 (MCOLN2) em tumores hematológicos, como linfomas e mielomas. Corroborando nossos achados, dados da literatura mostram que em tumores sólidos com alta expressão de TRPML2, há um aumento significativo na secreção de citocinas, o que causa um estímulo sustentado de proliferação, invasão e angiogênese. A distribuição tecidual específica e a atividade que promove a secreção de citocinas em células imunes tornam o TRPML2 um novo alvo importante para o desenvolvimento de terapias imunomoduladoras. No entanto, a literatura não mostra compostos químicos seletivos para bloquear/antagonizar a ação do TRPML2. Além disso, nenhum estudo foi conduzido para avaliar seu potencial terapêutico em tumores hematológicos. Nossa hipótese é que um composto químico potente e seletivo contra o TRPML2 poderia reduzir a secreção de citocinas, diminuindo a capacidade hiperproliferativa dos tumores hematológicos. Para validar o TRPML2 como um alvo terapêutico, analisaremos a expressão deste canal em vários modelos de tumores hematológicos e o impacto causado por seu silenciamento genético na secreção de citocinas e proliferação celular. Além disso, para resolver a falta de compostos, empregaremos esforços de química medicinal e biológica (triagem, síntese química e avaliação biológica) para gerar novos antagonistas do TRPML2. (AU)