| Processo: | 10/07455-5 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de novembro de 2010 |
| Data de Término da vigência: | 31 de janeiro de 2013 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica |
| Pesquisador responsável: | Marcel Liberman |
| Beneficiário: | Marcel Liberman |
| Instituição Sede: | Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). São Paulo , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Paulo |
| Pesquisadores associados: | Francisco Rafael Martins Laurindo |
| Assunto(s): | Estresse oxidativo Diabetes mellitus Resistência à insulina |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Calcificação Vascular | diabetes mellitus | Estresse oxidativo | resistência a insulina | Clínica Médica |
Resumo
A calcificação vascular e valvar aórtica degenerativa são processos fisiopatológicos relevantes, associam-se à doença arterial coronária, correlacionando-se com maior morbimortalidade. Está presente também em pacientes com outros fatores de risco cardiovasculares como insuficiência renal crônica, diabetes mellitus, dislipidemias e envelhecimento. Por muito tempo considerada uma doença degenerativa, a ossificação arterial hoje é entendida como uma patologia sob regulação ativa e complexamente controlada por mediadores que podem estimular a mineralização ectópica (inflamação, estresse oxidativo, LDL oxidado, proteína morfogênica de osso (BMP), TGF-beta, apoptose, aumento do produto cálcio x fósforo e Vitamina D3) ou inibí-la (MGP, fetuína A, pirofosfato, osteoclastogênese, osteopontina). Apesar de alguns dos mecanismos relevantes já terem sido estudados, tais conhecimentos foram obtidos em modelos com aumento do produto Ca++ x P e excesso de Vitamina D3, importantes em pacientes urêmicos e em outras situações patológicas que apresentam desequilíbrio do metabolismo do cálcio e fósforo. Recentemente, durante meu pós-doutoramento, desenvolvemos outro modelo de calcificação de células musculares lisas in vitro, através de estímulo com BMP-2 de maior relevância para doenças cardiovasculares mais prevalentes. Diabetes mellitus e a resistência à insulina são condições patológicas de extrema importância por sua alta prevalência e pelas complicações decorrentes. O risco de calcificação vascular/valvar também é maior nestes pacientes, porém a coexistência de múltiplos fatores de risco nestes pacientes faz com que os mecanismos para mineralização ectópica desencadeados especificamente pelo diabetes mellitus e resistência à insulina ainda sejam pouco conhecidos. A hipótese geral deste estudo é que a resistência à insulina exerça um papel relevante na regulação da calcificação ectópica e na (des) diferenciação de células musculares lisas vasculares em células com fenótipo osteoblástico (CVC), seja em cultura ou in vivo. Assim, a principal pergunta deste projeto é se células musculares lisas vasculares sob resistência à insulina têm calcificação aumentada quando expostas a um estímulo calcificador (BMP2 e/ou excesso de Ca++/P) e se a resistência à insulina promove aumento da calcificação vascular in vivo. Os objetivos do projeto são: a) explorar um novo modelo de calcificação de células vasculares in vivo e in vitro, desenvolvido durante nosso pós-doutoramento, que apresente vias moleculares relevantes para calcificação ectópica no homem; b) analisar a importância e mecanismos pelos quais a resistência à insulina potencia a calcificação vascular. Estes experimentos podem revelar alvos em potencial para futuras terapias moleculares capazes de interromper, minimizar, ou prevenir o início deste processo. (AU)
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