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Interações eletrostáticas em biomoléculas: aspectos metodológicos, aplicações e implicações no genoma estrutural

Resumo

Interações eletrostáticas em biomoléculas é o tema comum deste projeto. Mais especificamente, nós pretendemos estudar o efeito da força iônica e do equilíbrio ácido- base na estabilidade, estrutura e função da calbindina D9K e da hemoglobina, aspectos eletrostáticos da interação proteína-peptídeo (por exemplo, interação calmodulina- peptídeo). Nossa ferramenta básica de trabalho será a mecânica estatística (simulações moleculares), complementada com investigações em colaboração com grupos experimentais. Programas de simulação numérica para esse propósito vêm sendo desenvolvidos por nós durante os últimos dez anos, permitindo que os refinamentos necessários para esta proposta sejam possíveis. Simulações de proteínas, considerando explicitamente todos os átomos do sistema, tornaram-se bastante populares na década de 1980, ajudando a decifrar mecanismos moleculares. Vários pacotes de dinâmica molecular foram construídos (exemplo: Gromos, Amber, CHARMm). Porém, embora exista um grande potencial para essa abordagem (nível de Born-Oppenheimer), ela sofre da falta de campos de força confiáveis e de alguns problemas técnicos, como a truncagem das interações de longo alcance. Uma estratégia mais promissora é tratar o sistema em um nível mais grosseiro, conhecido como “modelo primitivo”. Porém, em vez de adotar a aproximação de campo médio, como feito nas abordagens por Poisson-Boltzmann, essa hamiltoniana efetiva do sistema deve ser solucionada por meio do emprego de simulações Monte Carlo Metropolis. Isto é o que propomos aqui. O uso da aproximação do dielétrico contínuo para descrever a solução aquosa, como proposto no modelo primitivo, provou ser extremamente eficaz em ciência coloidal e também em contexto biológico, por exemplo, na abordagem de Tanford-Kirkwood para descrever interações eletrostáticas em proteínas. Estratégias semelhantes podem ser hoje aplicadas de maneira ainda muito mais refinada e precisa, graças à performance dos computadores modernos, como demonstrado em nossos trabalhos anteriores. Pretendemos aqui revisar alguns aspectos metodológicos, aprimorar e desenvolver novas ferramentas computacionais para obtenção de resultados mais “exatos”, juntamente com o estudo de sistemas de maior interesse, tanto científico, como tecnológico. O principal aspecto novo nesta proposta é o uso do modelo contínuo para uma descrição detalhada das interações eletrostáticas, considerando todos os átomos da proteína, dos contra e coíons e de possíveis ligantes, para estudarmos os problemas mencionados acima. Se necessário, as interações eletrostáticas serão acrescentadas com um termo de Van der Waals mais um de atração hidrofóbica. Essa abordagem permite a inclusão de uma segunda macromolécula, sal, contraíons, e nos possibilitará também o controle do pH da solução. O resultado final será a energia livre da interação. Deseja-se entender o papel das interações eletrostáticas que governam o comportamento de macromoléculas biológica em solução e como este é influenciado pelas alterações nas concentrações de sal, da macromolécula, pH, distribuição de cargas, mutações, conformações e da constante dielétrica do interior da proteína. (AU)

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