Heparin Induces Rat Aorta Relaxation via Integrin-Dependent Activation of Muscarinic M3 Receptors

• Processo: 10/16412-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2010
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2011
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Edgar Julian Paredes-Gamero
• Beneficiário: Edgar Julian Paredes-Gamero
• Instituição Sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Integrinas Biologia celular e molecular Receptores muscarínicos Heparina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: heparina | integrinas | receptores muscarínicos | Relaxamento Vascular | Biologia celular e molecular

Resumo

Trabalhos prévios têm mostrado que a heparina pode promover hipotensão em humanos e relaxamento vascular pela elevação da produção óxido nítrico (NO) por mecanismos não esclarecidos. Foi hipotetisado que o receptor muscarínico M3 mediaria o relaxamento vascular induzido pela heparina. Os experimentos foram realizados utilizando heparina não fracionada extraída da mucosa intestinal bovina, a qual promove relaxamento dos anéis aórticos dependente da produção de NO pelo endotélio. Esta heparina induz o relaxamento com maior eficácia e com maior potencia em relação a outras heparinas testadas (EC50: 100 mmol/L; Emax: 41%). Os inibidores atropina, 4-mustarda e o LNNA reduzem o efeito relaxante induzido pela heparina, indicando o envolvimento do receptor muscarínico M3 neste fenômeno. Contudo, não foram encontradas evidências da ligação direta da heparina a receptores muscarínicos. O uso do peptídeo RGD e do inibidor da Src reduz em 51% e 73%, respectivamente, o efeito relaxante da heparina, sugerindo o envolvimento da matriz extracelular e da integrina na ativação do receptor M3. Ademais, a heparina não fracionada induz a ativação da FAK, Src e paxilina. Finalmente, o ensaio de FRET confirmou a interação do receptor M3 com a integrina. Assim, o conjunto dos dados demonstrou a participação do receptor M3 e da integrina no efeito relaxante vascular dependente da heparina na musculatura vascular lisa. Estes resultados fornecem novas perspectivas no mecanismo molecular e ação farmacológica da heparina na fisiologia vascular. (AU)