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Influência dos eixos RAGE-NF-kB e RAGE-p38 MAPK na modulação da apoptose e autofagia em células da resposta imune e de câncer de cabeça e pescoço humanos

Resumo

O receptor RAGE é um receptor de padrões moleculares semelhante aos receptores tipo Toll (TLR) com função tanto na resposta imune inata quanto adaptativa. Diferentemente dos TLRs, os ligantes conhecidos de RAGE são de origem endógena, incluindo os liberados por células sob estresse e/ou em processo de morte celular, conhecidos como padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Uma vez que estes receptores são sensíveis a mediadores indicativos do processo de morte celular, a sinalização via RAGE está relacionada aos processos reguladores da sobrevivência celular, apoptose e autofagia. No entanto, o papel de RAGE nestes processos varia em células tumorais e células normais. Pouco se sabe sobre a regulação o papel de RAGE na regulação da sobrevivência de células da resposta imune e células de câncer de cabeça e pescoço. A hipótese deste projeto, é que a ativação de RAGE tem efeitos distintos na modulação da apoptose e autofagia em células da resposta imune e células de câncer de cabeça e pescoço. Para isso, avaliaremos o papel da sinalização de RAGE e a contribuição relativa de duas das principais vias de sinalização ativadas downstream da ativação de RAGE, p38 MAPK e NF-kB, na regulação da sobrevivência de linfócitos T, monócitos e células de câncer de cabeça e pescoço. Para isso, utilizaremos as metodologias de citometria de fluxo, de avaliação da função enzimática oxidativa mitocondrial e imunocitofluorescência para caracterizar os processos de apoptose e autofagia nos diferentes tipos celulares. A relevância deste conhecimento está ligada ao melhor entendimento de mecanismos biológicos controlando a resposta imune, pois RAGE pode representar um importante alvo terapêutico/fator prognóstico em condições de natureza infecciosa/inflamatória (como as doenças periodontais) e em câncer de cabeça e pescoço. Os dados deste trabalho poderão ser expandidos em experimentos em modelos animais de doenças infecciosas-inflamatórias, diabetes e cancer de cabeça e pescoço. Os objetivos específicos propostos para testar a hipótese geral do projeto são:1)Determinar o papel da ativação de RAGE na apoptose de células da resposta imune e de câncer de cabeça e pescoço; 2)Avaliar o papel da ativação de RAGE na sobrevivência celular por meio da modulação do processo de autofagia nestes tipos celulares (AU)

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