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Influência dos eixos RAGE-NF-kB e RAGE-p38 MAPK na modulação da apoptose e autofagia em células da resposta imune e de câncer de cabeça e pescoço humanos

Processo: 11/06664-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2011 - 31 de outubro de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Periodontia
Pesquisador responsável:Carlos Rossa Junior
Beneficiário:Carlos Rossa Junior
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Assunto(s):Doenças periodontais  Produtos finais de glicação avançada  Formação de anticorpos  Apoptose  Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular  Neoplasias de cabeça e pescoço  Resposta imune  Receptor para produtos finais de glicação avançada 

Resumo

O receptor RAGE é um receptor de padrões moleculares semelhante aos receptores tipo Toll (TLR) com função tanto na resposta imune inata quanto adaptativa. Diferentemente dos TLRs, os ligantes conhecidos de RAGE são de origem endógena, incluindo os liberados por células sob estresse e/ou em processo de morte celular, conhecidos como padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Uma vez que estes receptores são sensíveis a mediadores indicativos do processo de morte celular, a sinalização via RAGE está relacionada aos processos reguladores da sobrevivência celular, apoptose e autofagia. No entanto, o papel de RAGE nestes processos varia em células tumorais e células normais. Pouco se sabe sobre a regulação o papel de RAGE na regulação da sobrevivência de células da resposta imune e células de câncer de cabeça e pescoço. A hipótese deste projeto, é que a ativação de RAGE tem efeitos distintos na modulação da apoptose e autofagia em células da resposta imune e células de câncer de cabeça e pescoço. Para isso, avaliaremos o papel da sinalização de RAGE e a contribuição relativa de duas das principais vias de sinalização ativadas downstream da ativação de RAGE, p38 MAPK e NF-kB, na regulação da sobrevivência de linfócitos T, monócitos e células de câncer de cabeça e pescoço. Para isso, utilizaremos as metodologias de citometria de fluxo, de avaliação da função enzimática oxidativa mitocondrial e imunocitofluorescência para caracterizar os processos de apoptose e autofagia nos diferentes tipos celulares. A relevância deste conhecimento está ligada ao melhor entendimento de mecanismos biológicos controlando a resposta imune, pois RAGE pode representar um importante alvo terapêutico/fator prognóstico em condições de natureza infecciosa/inflamatória (como as doenças periodontais) e em câncer de cabeça e pescoço. Os dados deste trabalho poderão ser expandidos em experimentos em modelos animais de doenças infecciosas-inflamatórias, diabetes e cancer de cabeça e pescoço. Os objetivos específicos propostos para testar a hipótese geral do projeto são:1)Determinar o papel da ativação de RAGE na apoptose de células da resposta imune e de câncer de cabeça e pescoço; 2)Avaliar o papel da ativação de RAGE na sobrevivência celular por meio da modulação do processo de autofagia nestes tipos celulares (AU)