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Influência dos eixos RAGE-NFkB e RAGE-p38 MAPK na modulação da apoptose em células da resposta imune inata e adaptativa

Processo: 11/07261-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de outubro de 2011
Vigência (Término): 31 de março de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Periodontia
Pesquisador responsável:Carlos Rossa Junior
Beneficiário:Maíra Nathalia Lache
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Assunto(s):Doenças periodontais   Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular   Resposta imune   Apoptose   Inflamação

Resumo

O receptor RAGE é um receptor de padrões moleculares semelhante aos receptores tipo Toll (TLR) com função tanto na resposta imune inata quanto adaptativa. Diferentemente dos TLRs, os ligantes conhecidos de RAGE são de origem endógena, incluindo os liberados por células sob estresse e/ou em processo de morte celular, conhecidos como padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Uma vez que estes receptores são sensíveis a mediadores indicativos do processo de morte celular, a sinalização via RAGE está relacionada aos processos de apoptose. No entanto, pouco se sabe sobre a regulação o papel de RAGE na regulação da sobrevivência de células da resposta imune inata e adaptativa. A hipótese deste projeto, é que a ativação de RAGE tem papel relevante na modulação da apoptose em células da resposta imune inata e adaptativa. Para isso, avaliaremos o papel da sinalização de RAGE e a contribuição relativa de duas das principais vias de sinalização ativadas downstream da ativação de RAGE, p38 MAPK e NF-kB, na regulação da sobrevivência de linfócitos T e monócitos. Para isso, utilizaremos as metodologias de citometria de fluxo e de avaliação da função enzimática oxidativa mitocondrial para caracterizar o processo de apoptose pelas vias extrínseca e intrínseca. A relevância deste conhecimento está ligada ao melhor entendimento de mecanismos biológicos controlando a resposta imune, pois RAGE pode representar um importante alvo terapêutico/fator prognóstico em condições de natureza infecciosa/inflamatória (como as doenças periodontais) em associação a processos com acúmulo de ligantes de RAGE, como envelhecimento e diabetes. Os dados deste trabalho poderão ser expandidos em experimentos em modelos animais de doenças infecciosas-inflamatórias. Este projeto é parte de uma proposta maior em que serão avaliados e caracterizados com maior profundidade o papel e os mecanismos biológicos de regulação de apoptose e autofagia pela sinalização via RAGE em células da resposta imune e de câncer de cabeça e pescoço. O objetivo específico proposto para testar a hipótese geral do projeto é:- Determinar o papel da ativação de RAGE na apoptose de células da resposta imune inata e adaptativa