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Caracterização da interação da catepsina B com glicosaminoglicanos utilizando métodos computacionais

Resumo

O objetivo do projeto é estudar e caracterizar molecularmente a interação de cisteíno-protease com glicosaminoblicanos através de simulação computacional. O foco é a catepsina B, uma cisteíno-protease que participa de várias fisio-patologias, tais como invasão e metástase tumoral, distrofia muscular e artrite, onde está relacionada à degradação de componentes da matriz extracelular, rica em glicosaminoglicanos. Almeida et al. (J. Biol. Chem. 276, 944-951, 2001) mostraram que a interação da catepsina B e outras cisteíno-proteases com glicosaminoglicanos, em particular heparan sulfato e heparina, modulam sua atividade e aumentam a estabilidade estrutural contra desnaturação alcalina, efeito acompanhado de alteração do seu conteúdo de alfa-hélice, sugerindo um mecanismo pela qual essa protease lisossomal se mantêm ativa, em pH fisiológico, na matriz extracelular de células tumorais. Um número grande de proteínas que interage com glicosaminoglicanos têm sido observado experimentalmente, entretanto menos de uma dúzia de complexos foi determinado com resolução atômica por cristalização de raio-X. Até o momento, nenhum complexo cisteína-protease/heparina, ou com qualquer outro glicosaminoglicano, foi obtido com resolução atômica, o que mostra que cristalizar este complexo é um grande desafio experimental, e abre espaço para uma abordagem computacional. Entre as poucas proteínas complexadas com heparina determinadas com resolução atômica podemos citar a antitrombina III e os fatores de crescimento de fibroblastos... (AU)

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