Análise genômica do locus ERVWE2 em pacientes com esclerose múltipla: ausência de associação genética MS potencial envolvimento dos retrovírus endógenos humanos W no mimetismo molecular com antígenos da mielina

• Processo: 13/12094-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia
• Pesquisador responsável: Camila Malta Romano
• Beneficiário: Camila Malta Romano
• Instituição Sede: Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Virologia Autoimunidade Esclerose múltipla Retrovirus endógenos Bainha de mielina Publicações de divulgação científica Artigo científico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autoimunidade | Esclerose Múltipla | Retrovírus Endógenos | transativação | Virologia

Resumo

Retrovírus endógenos humanos (HERV) são provenientes de infecções ancestrais das células germinativas hospedeiras por retrovirus exógenos, o que hoje constitui 8% do genoma humano. Altos níveis de transcritos de envelope de HERVs-W foram detectado no liquor, plasma e tecidos cerebrais de pacientes com esclerose múltipla (MS), a maioria deles provenientes dos cromossomos Xq22.3, 15q21.3 e 6q21. No entanto, uma vez que o locus Xq22.3 (ERVWE2) não possui o promotor 5' LTR da e a proteína resultante parece ser truncada devido a um codon de parada, foram investigados aqui o locus ERVWE2 de 84 indivíduos, incluindo pacientes com esclerose múltipla ativa, com expressão HERV-W detectada em PBMC. Além disso, uma busca automatizada de sequências promotoras em uma região de 20kb da sequencia de referência do ERVWE2 foi realizada. Vários locais de possíveis sítios para cofatores e potenciadores celulares foram encontrados, sugerindo que a transcrição pode ocorrer através de promotores alternativos. No entanto, o sequenciamento do ERVWE2 indivíduos saudáveis e com MS revelou que todos possuem o codon de terminação na posição 39, o que inviabiliza a expressão de uma proteína completa. Finalmente, uma vez que a formação de placas no SNC de pacientes com esclerose múltipla é atribuída a mecanismos imunológicos desencadeados por um ataque auto-imune contra a mielina, também investigamos o grau de similaridade entre a proteína do envelope e a glicoproteína dos oligodendrócitos e mielina (MOG). Comparação da MOG com o envelope identificou cinco regiões do retrovirus semelhantes ao domínio de Ig de MOG. Interessantemente, um destes inclui epítopos de células T e B, capaz de induzir as funções efetoras T e anticorpos circulantes em ratos. Em suma, apesar de não ter sido encontrada nenhuma substituição de DNA que relaciona o ERVWE2 a patogenia da MS, a semelhança entre a proteína do envelope dos HERV-W com MOG estende a ideia de que os HERVs podem estar envolvidos na imunopatogénese da MS, facilitando o reconhecimento de MOG pelo sistema imune. Embora necessite de evidências experimentais, os dados aqui apresentados podem ampliar o entendimento do envolvimento dos retrovírus endógenos na patogênese da MS. (AU)