Sinalização dependente de EPAC/AKT/FoxO e o controle do processo proteolítico mediado por caspase e do sistema ubiquitina-proteassoma na atrofia muscular induzida pelo diabetes

• Processo: 13/18861-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2013
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Amanda Martins Baviera
• Beneficiário: Amanda Martins Baviera
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Iguatemy Lourenço Brunetti ; Isis Do Carmo Kettelhut ; Sílvia de Paula Gomes
• Assunto(s): Atrofia muscular Diabetes mellitus Caspases Catecolaminas Inibidores de fosfodiesterase Proteínas quinases dependentes de AMP cíclico Proteólise
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Epac | inibidores de fosfodiesterase do AMP cíclico | Pka | proteólise mediada por caspase | proteólise muscular esquelética | Sistema Ubiquitina-Proteassoma | Metabolismo de Proteínas

Resumo

Recentemente foi demonstrado que parte da ação inibitória exercida pelas catecolaminas sobre a degradação de proteínas na musculatura esquelética ocorre através de estimulação de receptores beta 2-adrenérgicos e aumento nas concentrações intracelulares de AMP cíclico (AMPc), e envolve a participação de duas cascatas de sinalização estimuladas por AMPc: i) uma via dependente da proteína EPAC (Exchange protein directly activated by cAMP) que provavelmente iniba a atividade do sistema ubiquitina-proteassoma através de estimulação de AKT, quinase que participa dos eventos anabólicos da sinalização da insulina, e inibição de fatores de transcrição FoxO1/FoxO3a, ii) e uma via dependente de PKA (proteina quinase dependente de AMPc) que provavelmente promova inibição do processo proteolítico dependente de cálcio. Ainda não existem estudos sobre o papel da sinalização dependente de AMPc em reverter ou atenuar a proteólise mediada por caspase, processo intracelular envolvido tanto na instalação como também na manutenção e progressão da atrofia muscular; esta via é essencial para a dissociação das proteínas miofibrilares da estrutura do sarcômero e subsequente oferta de substratos para a ubiquitinação e degradação pelo proteassoma. Assim, a associação entre i) a sinalização dependente de AMPc promovendo estimulação de EPAC/AKT e inibição de FoxO1/FoxO3a, e ii) a participação de FoxO no controle do processo de proteólise mediado por caspase, parece ser um campo de estudos extremamente promissor. Uma melhor compreensão dos sinais intracelulares envolvidos no controle da proteólise mediada por caspase será útil para indicar alvos importantes para o desenvolvimento de estratégias no controle ou redução de atrofias musculares. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ARCARO, CARLOS ALBERTO; ASSIS, RENATA PIRES; OLIVEIRA, JULIANA ORIEL; ZANON, NEUSA MARIA; PAULA-GOMES, SILVIA; CARVALHO NAVEGANTES, LUIZ CARLOS; KETTELHUT, ISIS CARMO; BRUNETTI, IGUATEMY LOURENCO; BAVIERA, AMANDA MARTINS. Phosphodiesterase 4 inhibition restrains muscle proteolysis in diabetic rats by activating PKA and EPAC/Akt effectors and inhibiting FoxO factors. Life Sciences, v. 278, AUG 1 2021. (14/12202-0, 13/18861-2)

ARCARO, CARLOS ALBERTO; ASSIS, RENATA PIRES; ZANON, NEUSA MARIA; PAULA-GOMES, SILVIA; CARVALHO NAVEGANTES, LUIZ CARLOS; KETTELHUT, ISIS CARMO; BRUNETTI, IGUATEMY LOURENCO; BAVIERA, AMANDA MARTINS. Involvement of cAMP/EPAC/Akt signaling in the antiproteolytic effects of pentoxifylline on skeletal muscles of diabetic rats. Journal of Applied Physiology, v. 124, n. 3, p. 704-716, MAR 2018. (13/18861-2, 14/12202-0)