Improving the therapeutic potential of endostatin by fusing it with the bax bh3 death domain

• Processo: 14/13503-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Ligia Ely Morganti Ferreira Dias
• Beneficiário: Ligia Ely Morganti Ferreira Dias
• Instituição Sede: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Angiogênese Apoptose Endostatinas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: angiogenesis | apoptosis | Bax | Endostatina | Proteína de fusão | Angiogenesis

Resumo

A Endostatina (ES) é uma proteína que inibe a angiogênese, reduzindo o crescimento de tumores em modelos animais. No entanto, ela possui baixo efeito terapêutico em ensaios clínicos em humanos. A BAX é um membro da família BCL-2 de proteínas; o seu domínio pró-apoptótico (BH3) interage com outros membros da família no citoplasma, para induzir a apoptose. No presente trabalho foi fundido o domínio BH3 de BAX com a ES murina, para aumentar a potência de ES. As células endoteliais internalizam especificamente a proteína de fusão ES-BAX. A presença do domínio BAX aumentou a morte de células endoteliais por apoptose em 1,8 vezes e diminuiu a excrescência de microvasos no ensaio do anel de aorta de rato em 6,5 vezes. Injecções diárias de 15 mg de ES-BAX / g em camundongos portadores de tumores reduziu o peso dos tumores de 86,9% em comparação com animais tratados com ES. Ensaios de co-imunoprecipitação confirmaram que a BAX-ES interage com os membros da família BCL-2. Além disso, ES interage com BCL-2, BCL-XL, e BAK em lisados de células endoteliais, o que sugere um mecanismo ainda não descrito para a indução de apoptose pela ES. A superioridade do efeito anti-angiogênico ES-BAX indica que esta proteína de fusão pode ser uma alternativa terapêutica promissora para o tratamento de tumores sólidos. (AU)