Utilização da enzima arginase como alvo terapêutico para desenvolvimento de protótipos leishmanicidas

• Processo: 14/18642-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2015
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Edson Roberto da Silva
• Beneficiário: Edson Roberto da Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Zootecnia e Engenharia de Alimentos (FZEA). Universidade de São Paulo (USP). Pirassununga , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Claudia do Carmo Maquiaveli ; Paulo Cézar Vieira
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Antiparasitários Leishmaniose Arginase Poliaminas Flavonoides Inibidores enzimáticos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: arginase | compostos sintéticos | flavonóides | inibidores | leishmania | Poliaminas | Inibidores enzimáticos

Resumo

A enzima arginase de Leishmania é um alvo validado para o desenvolvimento de fármacos contra o parasita. Nosso grupo trabalha com plantas medicinais que possuem atividade leishmanicida em cultura das formas promastigotas do parasita e que simultaneamente apresentam atividade inibidora da enzima arginase in vitro. O estudo que realizamos com plantas medicinais mostraram que diferentes flavonoides inibem a enzima arginase do parasita e possuem atividade in vitro contra as formas promastigotas de L. (L.) amazonensis. Testamos cerca de 40 compostos naturais ativos contra algumas espécies de Leishmania e identificamos um grande potencial de inibição da arginase do parasita (IC50 entre 4-10 µM). Este estudo nos conduziu naturalmente à internacionalização da nossa pesquisa resultando em colaboração com a Università de Siena, Itália: uma triagem inicial de 20 compostos sintéticos, baseado em um inibidor natural da arginase, resultou na identificação de 3 potentes inibidores da enzima, sendo que um deles apresentou IC50 de 30 nM. A proposta deste projeto é continuar nossos estudos com polifenóis extraídos de plantas medicinais e novos compostos sintéticos do banco de compostos da Università de Siena e outros que possam ser sintetizados. Além disso pretendemos construir um mutante da arginase para expressão da proteína estabilizada em altas concentrações para estudo de cristalização e cristalografia com os inibidores para identificar o sítio de ligação dos inibidores não-competitivos e incompetitivos caracterizados até o momento. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MAQUIAVELI, CLAUDIA DO CARMO; ROCHETTI, ARINA LAZARO; FUKUMASU, HEIDGE; VIEIRA, PAULO CEZAR; DA SILVA, EDSON ROBERTO. Antileishmanial activity of verbascoside: Selective arginase inhibition of intracellular amastigotes of Leishmania (Leishmania) amazonensis with resistance induced by LPS plus IFN-gamma. Biochemical Pharmacology, v. 127, p. 28-33, MAR 1 2017. (14/18642-1)

MAQUIAVELI, CLAUDIA DO CARMO; OLIVEIRA E SA, AMANDA MARIA; VIEIRA, PAULO CEZAR; DA SILVA, EDSON ROBERTO. Stachytarpheta cayennensis extract inhibits promastigote and amastigote growth in Leishmania amazonensis via parasite arginase inhibition. Journal of Ethnopharmacology, v. 192, p. 108-113, NOV 4 2016. (14/18642-1)

MAQUIAVELI, CLAUDIA C.; LUCON-JUNIOR, JOAO F.; BROGI, SIMONE; CAMPIANI, GIUSEPPE; GEMMA, SANDRA; VIEIRA, PAULO C.; SILVA, EDSON R.. Verbascoside Inhibits Promastigote Growth and Arginase Activity of Leishmania amazonensis. Journal of Natural Products, v. 79, n. 5, p. 1459-1463, MAY 2016. (14/18642-1)

DA SILVA, EDSON R.; BOECHAT, NUBIA; PINHEIRO, LUIZ C. S.; BASTOS, MONICA M.; COSTA, CAROLINA C. P.; BARTHOLOMEU, JULIANA C.; DA COSTA, TALITA H.. Novel Selective Inhibitor of Leishmania (Leishmania) amazonensis Arginase. CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN, v. 86, n. 5, p. 969-978, NOV 2015. (14/18642-1)