Sinalização intracelular e função dos receptores estrogênicos em células de câncer prostático resistentes à castração e em células de câncer testicular.

• Processo: 17/16060-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Catarina Segreti Porto
• Beneficiário: Catarina Segreti Porto
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Auxílio(s) vinculado(s): 20/03997-0 - Receptores estrogênicos promove migração, invasão e formação de colônia das células de câncer prostático independentes de andrógenos PC-3 por meio da via da beta-catenina., PUB.ART
• Assunto(s): Endocrinologia Células tumorais Neoplasias da próstata Receptores de estrogênio Proliferação celular Sinalização intracelular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células de câncer prostático | células de câncer testicular | Proliferação celular | Receptores Estrogênicos | sinalização intracelular | endocrinologia

Resumo

O câncer prostático responde bem a terapias de ablação androgênica; mas com o tempo de tratamento, a maioria dos tumores evolui para um câncer independente de andrógenos, também denominado câncer prostático resistente à castração (CRPC). Os mecanismos moleculares envolvidos ainda não estão esclarecidos. As linhagens celulares de câncer prostático PC-3 e DU-145 isoladas de metástases óssea e cerebral, respectivamente, são usadas como modelo de CRPC. Nosso laboratório tem mostrado, nestas células, a expressão dos receptores estrogênicos ERalfa e ERbeta. Nas células PC-3, a ativação do ERalfa e do ERbeta aumentou a fosforilação da ERK1/2 (extracelular signal-regulated protein kinases) e a ativação do ERbeta também levou ao aumento dos níveis de beta-catenina não fosforilada e ciclina D2 e ao aumento de incorporação de timidina, sugerindo o envolvimento do ERbeta na proliferação celular. A identificação de novas vias de sinalização ativadas pelos receptores estrogênicos poderá ter importância no desenvolvimento de alvos terapêuticos para o tratamento do CRPC. O objetivo deste estudo é investigar os efeitos da ativação dos receptores estrogênicos na expressão das proteínas beta-catenina, SMURF1 (Smad ubiquitylation regulatory factor-1) e JNK (cJun N-terminal Kinase) e as interações das sinalizações desencadeadas por estas proteínas na invasão e na migração celular e na regulação da apoptose em células de câncer prostático independentes de andrógenos (PC-3 e DU-145).Tumores testiculares de células germinativas seminoma e carcinoma embrionário (não seminoma), originários de células de carcinoma in situ (CIS), são observados na época da puberdade em homens. O desenvolvimento na época da puberdade desses tumores testiculares sugere que a indução da proliferação das células CIS é sensível a hormônios. Assim, os estrógenos poderiam ter um papel nesse processo. De fato, nosso laboratório tem detectado a expressão dos receptores estrogênicos de ERalfa, ERbeta e da isoforma de ERalfa (ERalfa-36) em células de carcinoma embrionário NT2/D1. Nessas células, a ativação de ERalfa e ERbeta regulam a expressão de proteínas envolvidas com a progressão do ciclo celular ciclina D2 e ciclina E e com a parada do ciclo celular p27kip1, respectivamente. Outros estudos serão necessários para investigar os mecanismos e as funções destes receptores no ciclo celular (proliferação ou antiproliferativo). Em células de seminoma a presença destes receptores precisa ser explorada, assim como as suas funções. O objetivo do presente estudo é investigar os efeitos proliferativos e/ou anti-proliferativos do 17beta-estradiol e seus receptores em células TCam-2-(seminoma) e células NT2/D1 (carcinoma embrionário). Além disso, a presença, regulação e função do ERalfa-36 serão exploradas nestes processos, uma vez que estes receptores estão envolvidos na resistência ao tratamento com os moduladores seletivos dos estrógenos no câncer mamário. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LOMBARDI, ANA PAOLA G.; CAVALHEIRO, RENAN P.; PORTO, CATARINA S.; VICENTE, CAROLINA M.. Estrogen Receptor Signaling Pathways Involved in Invasion and Colony Formation of Androgen-Independent Prostate Cancer Cells PC-3. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 3, FEB 2021. (17/16060-3, 14/05292-2)

LOMBARDI, ANA PAOLA G.; VICENTE, CAROLINA M.; PORTO, CATARINA S.. Estrogen Receptors Promote Migration, Invasion and Colony Formation of the Androgen-Independent Prostate Cancer Cells PC-3 Through beta-Catenin Pathway. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 11, APR 9 2020. (14/05292-2, 17/16060-3)

SOUZA, DEBORAH S.; LOMBARDI, ANA PAOLA G.; VICENTE, CAROLINA M.; LUCAS, THAIS FABIANA G.; ERUSTES, ADOLFO G.; PEREIRA, GUSTAVO J. S.; PORTO, CATARINA S.. Estrogen receptors localization and signaling pathways in DU-145 human prostate cancer cells. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 483, p. 11-23, MAR 1 2019. (14/05292-2, 17/16060-3)

MACHERONI, CARLA; LUCAS, THAIS FABIANA GAMEIRO; SOUZA, DEBORAH SIMAO; VICENTE, CAROLINA MELONI; PEREIRA, GUSTAVO JOSE DA SILVA; JUNIOR, ITABAJARA DA SILVA VAZ; JULIANO, MARIA APARECIDA; PORTO, CATARINA SEGRETI. Activation of estrogen receptor ESR1 and ESR2 induces proliferation of the human testicular embryonal carcinoma NT2/D1 cells. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 554, p. 11-pg., 2022-07-06. (17/16060-3, 20/01285-2)