Efeitos do tamoxifen e seus metabolitos ativos na reatividade vascular

• Processo: 06/50304-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2006
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2009
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Jose Eduardo Tanus dos Santos
• Beneficiário: Marcelo Freitas Montenegro
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Reatividade cardiovascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Metabolitos Do Tamoxifen | Reatividade Vascular | Tamoxifen

Resumo

O tamoxifen é um antiestrogênico largamente utilizado no tratamento e prevenção do câncer de mama. Entretanto, vários estudos epidemiológicos têm demonstrado sua capacidade de reduzir significativamente o risco de doenças cardiovasculares, ao mesmo tempo em que aumenta os riscos de trombose. As causas desses efeitos ambíguos do tamoxifen permanecem desconhecidos. Neste projeto, objetivamos testar a hipótese de que esses diferentes efeitos cardiovasculares do tamoxifen possam resultar da ação de seus diferentes metabólitos: 4-hidroxitamofen, N-desmetiltamoxifen e o recém caracterizado éndoxifen. Esta hipótese se baseia no conhecimento de que o tamoxifen é extensamente metabolizado por enzimas do sistema citocromo P450, as quais produzem os referidos metabólitos que possuem atividade farmacológica superior ao próprio tamoxifen. Para testar esta hipótese, estudaremos os efeitos do tamoxifen e seus metabólitos na reatividade vascular, além de diferentes parâmetros bioquímicos relacionados à função endotelial, tais como a expressão gênica da eNOS e MnSOD, sua síntese e atividade, os níveis de nitratos e nitritos e o estresse oxidativo. As análises de expressão gênica serão realizadas técnica de Real-Time PCR, seguida por western-blotting. Os nitratos e nitritos circulantes serão determinados por quimiluminescência e o estresse oxidativo será determinado pela técnica de TBARS. A identificação das ações específicas do tamoxifen e seus metabólitos que promovem viam cardioprotetora, pode fornecer terapias alternativas às estratégias atuais. (AU)