Patogênese da Síndrome mielodisplásica: a via de sinalização PI3K/Akt é responsável pela progressão da doença e constitui um potencial alvo terapêutico?

• Processo: 09/05449-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2009
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2011
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biologia Geral
• Pesquisador responsável: Daniella Márcia Bahia Kerbauy
• Beneficiário: Daniella Márcia Bahia Kerbauy
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 07/54226-9 - Patogênese da síndrome mielodisplásica: a via de sinalização PL3KT/AKT é responsável pela progressão da doença e constitui um potencial alvo terapêutico?, AP.JP
• Assunto(s): Síndromes mielodisplásicas Progressão da doença NF-kappa B Apoptose Citometria de fluxo Fosfatidilinositol 3-quinase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Akt | apoptose | Citometria de fluxo | Pi3K | Síndrome Mielodisplásica | oncologia experimental

Resumo

A progressão para leucemia mieloide aguda e as citopenias periféricas são as principais causas de morte em pacientes portadores de Síndrome Mielodisplásica. Os mecanismos responsáveis pela progressão para LMA ainda não estão bem definidos. O conceito de que apoptose é frequente em estágios precoces da doença e que com a progressão os sinais proliferativos tendem a predominar foi demonstrado por diversos autores. Fatores anti-apoptóticos têm sido descritos como participantes do evento da progressão da doença, como o fator de transcrição NF-ºB e genes alvo, anti-apoptóticos, como FLIP e IAPs. Estudos recentes sugerem que a via fosfatidilinusitol (PI)3-kinase(PI3K)/Akt está envolvida na ativação, via P-Akt, de NF-kBB e em sua ativação constitutiva em células leucêmicas. NF-kB por sua vez é responsável pelo controle negativo de PTEN, responsável pela degradação de P-Akt. Assim, a nossa hipótese é que estas duas vias de sinalização estão interligadas e que um mecanismo de "feed-back" positivo é o responsável pela suas ativações constitutivas com papel na progressão da doença e são alvos para abordagem terapêutica. Proponho avaliar: 1. o "status" de P-Akt através de citometria de fluxo em subpopulação de células CD34+ de pacientes com SMD; 2. O papel funcional da via PI3K/Akt na indução de apoptose e inibição da via NF-ºB; 3. "in vivo" o papel funcional da via PI3K/Akt no enxerto de células derivadas de pacientes com SMD em camundongos imunodeficientes. (AU)