Estudo da tolerância e tolerância cruzada in vivo e in vitro induzida pelo doador de óxido nítrico nitroglicerina

• Processo: 10/10406-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2010
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Lusiane Maria Bendhack
• Beneficiário: Vania Braghini de Rezende Dias
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Farmacologia Nitroglicerina Tolerância
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doadores de NO | Nitroglicerina | Tolerância | Tolerância cruzada | Farmacologia

Resumo

Doadores de óxido nítrico (NO), entre eles os nitratos orgânicos, têm alta eficácia e ação bastante rápida e segura. Porém, seu uso terapêutico crônico é limitado pelos seus efeitos adversos e principalmente, devido ao fenômeno de tolerância aos nitratos. O fenômeno de tolerância leva à perda rápida de seus efeitos hemodinâmicos e anti-isquêmicos em tratamentos prolongados. Os mecanismos que desencadeiam este fenômeno ainda permanecem incertos e parecem diferir entre os diferentes compostos doadores de NO. Acredita-se que este processo seja multifatorial e que possa envolver redução da biotransformação enzimática da nitroglicerina (NTG) a NO, aumento na síntese de espécies reativas de oxigênio (EROs), redução da atividade da enzima guanilil-ciclase solúvel (GCs) e/ou aumento da expressão e atividade das enzimas de degradação do GMP, as fosfodiesterases. A hipótese do nosso estudo é de que a NTG induz tolerância tanto in vivo como in vitro. O objetivo geral deste projeto será o de estudar o fenômeno de tolerância induzido pela NTG pela pré-incubação com NTG, na concentração que produzir o relaxamento máximo (EC100) das artérias aorta e coronária de rato. Estudaremos o fenômeno de tolerância in vivo pelo efeito hipotensor da NTG após o tratamento dos ratos por 8 dias com este doador de NO. Avaliaremos os mecanismos celulares envolvidos no fenômeno da tolerância e tolerância cruzada a outros compostos vasodilatadores in vitro, em aortas e coronária de ratos, pré-incubadas com NTG. Estudaremos também a participação do endotélio neste processo, uma vez que foi relatado recentemente que a terapia com NTG apresenta efeito adverso principalmente sobre a função endotelial.