Fisiopatologia e etiopatogenia molecular de doenças relacionadas aos eixos corticotrófico, somatotrófico e neurohipofisário.

• Processo: 09/06156-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2009
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2010
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Margaret de Castro
• Beneficiário: Letícia Ferro Leal
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 07/58365-3 - Fisiopatologia e etiopatogenia molecular de doenças relacionadas aos eixos corticotrófico, somatotrófico e neurohipofisário, AP.TEM
• Assunto(s): Hipotálamo Endocrinologia Transformação celular neoplásica Hipófise Expressão gênica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: expressão gênica | hipófise | Hipotálamo | tumorigenese | endocrinologia

Resumo

As alterações moleculares que levam ao desenvolvimento dos tumores hipofisários, incluindo os corticotróficos e os somatotróficos, são apenas parcialmente conhecidas. Dentre os múltiplos eventos que podem contribuir para patogênese dos adenomas hipofisários estão as alterações cromossômicas e a expressão de protooncogenes específicos da hipófise. Fatores permissivos subseqüentes permitiriam a expansão clonal da célula hipofisária transformada e podem incluir sinais traduzidos pelos receptores dos hormônios hipotalâmicos, pelos fatores de crescimento parácrinos e por alterações na sinalização da regulação do ciclo celular. Esta cascata de eventos resulta em proliferação celular, transcrição gênica e secreção hormonal descontroladas. A grande diversidade na expressão gênica nos diversos tipos de tumores têm sido estudada para estabelecimento de um padrão de expressão desses genes. Neste intuito, a técnica de SAGE (Serial Analysis of Gene Expression, Invitrogen) fornece o suporte necessário na avaliação da expressão diferencial dos genes nos diversos tecidos, em condições normais e tumorais, além da possibilidade de identificação de novos genes. Portanto, os objetivos do sub-projeto 2.1 "Expressão Gênica Diferencial em Tumores hipofisários" será avaliar e validar a expressão gênica diferencial, identificando genes hiper- ou hipoexpressos, em tumores hipofisários não secretores e em tumores secretores de ACTH e GH em relação ao tecido hipofisário normal, com a finalidade de selecionar genes candidatos envolvidos no processo da tumorigênese hipofisária. Nos últimos anos tem aumentado substancialmente o conhecimento sobre o desenvolvimento hipofisário, o qual ocorre de forma seqüencial e organizada e é controlado por uma série de moléculas sinalizadoras codificadas por genes de desenvolvimento, que atuam como importantes fatores de transcrição. Os diferentes tipos celulares oriundos da adenohipófise originam-se em resposta a sinalizações, ativadoras ou inibidoras, as quais induzem a expressão de reguladores da transcrição gênica. Os principais genes envolvidos na embriogênese da adenohipófise são: o gene RPX/HESX1 envolvido, também, na diferenciação da bolsa de Rathke; o PROP-1, que possui expressão tecido-específica, modulando a morfogênese hipofisária e o início da diferenciação celular, sobretudo dos gonadotrofos; o PIT-1, envolvido na diferenciação final dos somatotrofos, lactotrofos e tirotrofos; GATA2 atua na diferenciação dos gonadotrofos e tirotrofos; o gene TBX19/T-PIT, responsável pela diferenciação dos corticotrofos e melanotrofos. A patogênese do craniofaringioma, tumor da região paraselar, é controversa - origina-se de remanescentes embrionários do ducto craniofaríngeo, que conecta a bolsa de Rathke ao estomatodeu, que formarão a adeno-hipófise. Uma segunda hipótese é que craniofaringiomas originam-se de metaplasia de células epiteliais escamosas da pars tuberalis na adeno-hipófise. A etiopatogenia dos craniofaringiomas esta ainda não está esclarecida. Aventamos que estes tumores possam apresentar sua origem a partir de anormalidades resultantes do desenvolvimento anormal da bolsa de Rathke, durante a quarta semana embrionária. Portanto, no sub-projeto 2.2 "Avaliação endocrinológica, neuro-radiológica, estudo molecular dos genes HESX1, PROP1, POU1F1, LHX3 e ²-CATENIN e estudo da expressão gênica em Craniofaringioma", desenvolveremos o estudo molecular dos genes envolvidos no desenvolvimento da hipófise e da Bolsa de Rathke, acreditando que esses possam ser de grande importância no avanço da compreensão da etiopatogenia dos craniofaringiomas. Avaliaremos, ainda, todos os exons do gene ß-CATENIN e sua provável relação com a etiopatogenia dos craniofaringiomas e, finalmente, utilizando a técnica de SAGE avaliaremos a expressão diferencial dos genes em craniofaringioma adamantinomatoso e papilar-escamoso.