Anticorpos anti-"Rods & Rings", HCV e ribavirina/interferon: um Modelo Humano de Geração de Autoanticorpos

• Processo: 11/12448-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2011
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2015
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Luiz Eduardo Coelho Andrade
• Beneficiário: Gerson Dierley Keppeke
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Estruturas citoplasmáticas Interferons Reumatologia Ribavirina Autoanticorpos Hepatite C
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autoanticorpos | estruturas citoplasmáticas | Hepatite C | Interferon | Ribavirina | Reumatologia

Resumo

Deste as primeiras descrições de pacientes produzindo autoanticorpos na primeira metade do século passado, várias teorias foram apresentadas discutindo como estes são produzidos e por que. A quebra da tolerância pelo sistema imune ao próprio é de grande importância, principalmente considerando-se a enorme importância dos autoanticorpos no contexto das doenças autoimunes. Nosso grupo demonstrou recentemente que o uso de ribavirina e interferon-alfa induz a geração de autoanticorpos contra estruturas citoplasmáticas denominadas preliminarmente de "Rods & Rings". Chan e colaboradores encontraram evidências de que a CTP sintase (CTPs) é um dos alvos antigênicos desses autoanticorpos. Neste trabalho vamos estudar, descrever e procurar esclarecer os passos de um modelo de geração de autoanticorpos em humanos. Pretendemos estudar como a alteração na estrutura de uma proteína própria (CTPs) causada pela administração de um medicamento (Ribavirina) administrado para combater uma infecção (HCV) leva um sistema imune desestabilizado por outro medicamento (IFN1-±) a produzir autoanticorpos contra esta proteína. Trata-se de um modelo de geração de autoanticorpos observado em pacientes com HCV e que, curiosamente, não parece interferir no curso da doença e na resposta do paciente ao tratamento aplicado para combater a infecção do vírus. Sabemos que quase 40% dos pacientes com HCV tratados com IFN1-±+Ribavirina produzem autoanticorpos contra as estruturas citoplasmáticas chamadas "Rods & Rings". Para descrever o processo de geração desses autoanticorpos pretendemos: 1- Desenvolver um modelo animal que auxilie a entender aspectos da fisiopatologia do processo de geração de autoanticorpos anti-R&R; 2- Identificar as proteínas alvo dos autoanticorpos produzidos pelos pacientes; 3- Monitorar a expressão do possível alvo antigênico (CTP sintetase) em células submetidas a tratamento com Ribavirina; 4- Estudar os efeitos da Ribavirina in vitro sobre as propriedades físico-químicas da CTPs purificada. A descrição deste modelo deverá contribuir significantemente para o entendimento dos mecanismos subjacentes à produção de autoanticorpos e às doenças autoimunes.

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KEPPEKE, GERSON DIERLEY; CALISE, S. JOHN; CHAN, EDWARD K. L.; ANDRADE, LUIS EDUARDO C.. Ribavirin induces widespread accumulation of IMP dehydrogenase into rods/rings structures in multiple major mouse organs. Antiviral Research, v. 162, p. 130-135, FEB 2019. (11/12448-0)

KEPPEKE, GERSON DIERLEY; CALISE, S. JOHN; CHAN, EDWARD K. L.; ANDRADE, LUIS EDUARDO C.. Anti-rods/rings autoantibody generation in hepatitis C patients during interferon-alpha/ribavirin therapy. WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, v. 22, n. 6, p. 1966-1974, FEB 14 2016. (11/12448-0)

KEPPEKE, GERSON DIERLEY; ANDRADE, LUIS EDUARDO C.; GRIESHABER, SCOTT S.; CHAN, EDWARD K. L.. Microinjection of specific anti-IMPDH2 antibodies induces disassembly of cytoplasmic rods/rings that are primarily stationary and stable structures. CELL AND BIOSCIENCE, v. 5, JAN 5 2015. (11/12448-0)

AGUSTINELLI, R. A.; RODRIGUES, S. H.; MARIZ, H. A.; PRADO, M. S.; ANDRADE, L. E. C.. Distinctive features of positive anti-cell antibody tests (indirect immunofluorescence on HEp-2 cells) in patients with non-autoimmune diseases. Lupus, v. 28, n. 5, p. 629-634, APR 2019. (11/12448-0)

KEPPEKE, GERSON DIERLEY; PRADO, MONICA SIMON; NUNES, EUNICE; PERAZZIO, SANDRO FELIX; RODRIGUES, SILVIA HELENA; GOMES FERRAZ, MARIA LUCIA; CHAN, EDWARD K. L.; COELHO ANDRADE, LUIS EDUARDO. Differential capacity of therapeutic drugs to induce Rods/Rings structures in vitro and in vivo and generation of anti-Rods/Rings autoantibodies. Clinical Immunology, v. 173, p. 149-156, DEC 2016. (11/12448-0)

KEPPEKE, GERSON DIERLEY; JOHN CALISE, S.; CHAN, EDWARD K. L.; ANDRADE, LUIS EDUARDO C.. Assembly of IMPDH2-Based, CTPS-Based, and Mixed Rod/Ring Structures Is Dependent on Cell Type and Conditions of Induction. JOURNAL OF GENETICS AND GENOMICS, v. 42, n. 6, p. 287-299, JUN 20 2015. (11/12448-0)

KEPPEKE, GERSON DIERLEY; SATOH, MINORU; GOMES FERRAZ, MARIA LUCIA; CHAN, EDWARD K. L.; ANDRADE, LUIS EDUARDO C.. Temporal evolution of human autoantibody response to cytoplasmic rods and rings structure during anti-HCV therapy with ribavirin and interferon-alpha. IMMUNOLOGIC RESEARCH, v. 60, n. 1, p. 38-49, OCT 2014. (11/12448-0, 10/50710-6)