Efeitos da doxiciclina sobre a atividade da enzima conversora de angiotensina sistêmica e vascular na hipertensão experimental 2R1C

• Processo: 12/04169-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Elen Rizzi Sanchez
• Beneficiário: Stefania Bovo Minto
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Síndrome cardiorrenal Hipertensão Estresse oxidativo Antioxidantes Doxiciclina NADPH oxidase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: enzima conversora de angiotensina | Estresse oxidativo | hipertensão | Inibidor de metaloproteinases (MMPs) | Hipertensão

Resumo

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença multifatorial, considerada um problema de saúde pública. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) são muito utilizados para o tratamento de algumas lesões em órgãos-alvo induzidas pela HAS, por diminuir a ativação do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). Estudos sugerem que iECA possuem ação antioxidante que pode ser devido a uma redução na formação de angiotensina II, uma vez que esse peptídeo ativa enzimas oxidantes como a b-nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase promovendo aumento na formação de espécies reativas do oxigênio (EROs). Além disso, iECA podem exercer outros efeitos mais recentemente descritos, como inibição das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs). A inibição das MMPs por inibidores não-seletivos, como doxiciclina, está sendo considerada uma estratégia terapêutica para o tratamento de doenças cardiovasculares. Estudos mostram que o tratamento com doxiciclina atenuou as alterações cardíacas e vasculares induzidas por HAS ou por outras doenças como, por exemplo, infarto do miocárdio. Além de inibir as MMPs, a doxiciclina possui ação antioxidante que pode contribuir para seus efeitos benéficos evidenciados em vários estudos. O efeito antioxidante da doxiciclina não possui nenhum mecanismo conhecido, e devido à importância dos benefícios obtidos com seu tratamento, faz-se necessário a realização de mais estudos. Nesse sentido, há algumas similaridades bioquímicas entre a doxiciclina e ECA que sugerem uma possível inibição da ECA por doxiciclina. Por exemplo, iECA podem inibir MMPs por interação direta com essas proteases, assim como a doxiciclina. Além disso, e mais sustentado pela literatura, a doxiciclina é um quelante de metais divalentes como cálcio e zinco, que são de fundamental importância para a atividade da ECA. Por essas similaridades e pela ação antioxidante induzida pela doxiciclina em animais hipertensos, nossa hipótese é de que a doxiciclina seja capaz de inibir a ECA, diminuindo a atividade da NADPH oxidase (induzida pela ativação do SRAA), promovendo a redução na formação de EROs que foi evidenciada em prévios estudos. Para avaliar essa hipótese, serão utilizadas amostras de aorta e plasma de ratos hipertensos 2-rins e 1-clipe (2R1C) tratados com água ou com doxiciclina por 4 semanas. Nessas amostras serão avaliadas: (1) atividade da ECA vascular e sistêmica, e (2) atividade da NADPH oxidase. Além disso, plasma de ratos hipertensos tratados com veículo será utilizado para a realização de um ensaio in vitro para ser avaliado se a doxiciclina (incubada diretamente no plasma desses animais) pode inibir a atividade da ECA (sugerindo que possa inibir a ECA devido a sua capacidade de quelar zinco).(AU)