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A atividade do NHE3 em túbulo proximal é inibida pela sinalização enviesada do Receptor de Angiotensina II Tipo 1/beta-arrestina

Processo: 12/03886-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2012
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Adriana Castello Costa Girardi
Beneficiário:Carla Patrícia Amorim Carneiro de Morais
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Angiotensina II   Fisiologia renal

Resumo

A isoforma NHE3 do trocador Na+/H+ desempenha papel crucial na reabsorção de sódio em túbulo proximal renal e, consequentemente na regulação do volume extracelular e dos níveis pressóricos. Uma série de evidências indica que a redistribuição deste transportador entre os microdomínios da membrana de borda em escova do túbulo proximal renal, isto é, entre o domínio microvilar (MMV) e intermicrovilar (IMV) pode representar um dos mais importantes mecanismos efetores da natriurese pressórica, ou seja, da capacidade dos rins de alterar o fluxo urinário e a excreção de sódio em resposta a mudanças na pressão de perfusão renal. A angiotensina II (Ang II) é mediador importante da retenção renal de sódio e água em túbulos proximais, e um dos mecanismos pelos quais isso ocorre é pela ativação de NHE3. A regulação do NHE3 pela Ang II via receptor AT1 e posterior ativação de proteínas G heterotriméricas é bem estabelecido. Entretanto, resultados preliminares de nosso grupo de pesquisa, evidenciaram que agonistas enviesados do receptor AT1, ou seja, compostos que são capazes de seletivamente ativar uma cascata de sinalização dependente de beta-arrestina e independente de proteína G, inibem a atividade do NHE3. Adicionalmente, estudos recentes sugerem que o receptor AT1 pode atuar como um mecanotransdutor do "shear stress" e que as beta-arrestinas desempenham um papel importante na mecanotransdução. Diante do exposto, propomo-nos, pioneiramente, a analisar os efeitos da ativação da via de sinalização do receptor AT1 dependente de beta-arrestina em túbulo proximal renal. Mais especificamente, iremos definir as vias de sinalização e os mecanismos moleculares pelos quais a beta-arrestina inibe a atividade do NHE3 em túbulo proximal utilizando modelos in vitro e in vivo. Adicionalmente, testaremos a hipótese que a via AT1-beta-arrestina ativada em resposta ao shear stress in vitro e in vivo (pelo aumento da pressão de perfusão renal) participa do mecanismo de natriurese pressórica deflagrando uma cascata de mecanotransdução que leva à redistribuição do NHE3 do domínio MMV para o IMV, e, consequentemente, ao aumento da excreção de sódio. O sistema renina-angiotensina participa de modo significativo na fisiopatologia da hipertensão arterial, da insuficiência cardíaca e da nefropatia diabética. Da via de sinalização deflagrada pelo receptor AT1 independente de proteína G provém uma oportunidade única de descoberta de novas drogas para o tratamento destas doenças.