Uso do pamidronato na prevenção da cardiotoxicidade aguda induzida pela doxorrubicina

• Processo: 13/04280-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Bertha Furlan Polegato
• Beneficiário: Paula Bernardo de Carvalho
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Assunto(s): Doxorrubicina Insuficiência cardíaca
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doxorrubicina | Insuficiência Cardíaca | Clínica Médica

Resumo

A doxorrubicina é uma droga utilizada com sucesso no tratamento de neoplasias, mas apresenta como efeito colateral mais grave a cardiotoxicidade. O tipo mais estudado de cardiotoxicidade é a forma crônica, que cursa com cardiopatia dilatada e quadro clínico de insuficiência cardíaca. Agudamente, podem ocorrer algumas alterações eletrocardiográficas, mas apesar do quadro clínico agudo pouco expressivo, há evidências de que a agressão ao miocárdio inicia-se imediatamente após a infusão da droga. Dentre os mecanismos envolvidos na gênese dessa cardiotoxicidade, estão aumento da atividade inflamatória, alteração da regulação do trânsito de cálcio, aumento do estresse oxidativo e a ativação de metaloproteinases. As metaloproteinases são enzimas que degradam os componentes da matriz extracelular e são importantes para manutenção normal dos tecidos, mas em situações de estresse, são abundantemente ativadas no miocárdio, levando à remodelação cardíaca. Intervenções que minimizem a ativação de metaloproteinases podem ter um papel importante na prevenção da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina. O pamidronato é uma droga da família dos bifosfonados, sendo utilizada em doenças que alteram o metabolismo ósseo, como a osteoporose. Contudo, nos últimos tempos, outros efeitos biológicos dos bifosfonados vêm sendo descobertos, como a diminuição da resposta inflamatória e da ativação de metaloproteinases. Diante do exposto, nosso objetivo será avaliar o efeito do pamidronato, agudamente, na disfunção ventricular, na atividade inflamatória e na atividade de metaloproteinases no miocárdio de ratos tratados com doxorrubicina. Para isso serão utilizados 60 ratos Wistar machos adultos, que receberão injeção intraperitoneal de pamidronato (3mg/kg) ou salina (controles) e, 24 horas após, injeção intraperitoneal de doxorrubicina (20mg/kg) ou salina (controles). Serão constituídos 4 grupos experimentais: pamidronato-doxorrubicina, pamidronato-controle, doxorrubicina-controle e controle-controle. Os animais serão eutanasiados 48 horas após a infusão da doxorrubicina. Serão submetidos à ecocardiograma previamente ao início do protocolo de pesquisa e imediatamente antes do sacrifício, para análise da função cardíaca in vivo. Também será realizado estudo funcional in vitro através do estudo do coração isolado. O coração será coletado no momento da eutanásia para confecção de lâminas histológicas e para dosagem de IL-10, IFN-gama, TNF-alfa e ICAM-1 no miocárdio através de método ELISA e análise da atividade de metaloproteinases 2 e 9 através de zimografia. A análise estatística para comparação entre os grupos será realizada através de análise de variância (ANOVA) de dois fatores independentes. O nível de significância adotado será de 5%.