Recrutamento do NF-kB durante a diferenciação de células dendríticas - possível modulação por células tumorais

• Processo: 14/14302-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Jose Alexandre Marzagão Barbuto
• Beneficiário: Ana Carolina Franco Ferreira
• Supervisor: Simona Saccani
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (IRCAN), França
• Vinculado à bolsa: 12/17643-9 - A deficiência funcional de células dendríticas promovida pelo câncer pode ter início em seus precursores hematopoiéticos, BP.PD
• Assunto(s): Evasão tumoral Biologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Célula dendrítica | evasão tumoral | NF-kB | Biologia Molecular

Resumo

A ação de células tumorais sobre células dendríticas (DCs) é um importante mecanismo de evasão tumoral, já que modificações funcionais da DC podem gerar serias consequências na resposta imune. Entretanto, os mecanismos celulares envolvidos nas mudanças funcionais da DC são pouco conhecidos. Consequentemente, para atingirmos os resultados desejados no uso de DCs no tratamento do câncer, torna-se crucial entendermos os mecanismos responsáveis por essas alterações. Nesse contexto, sabendo que mudanças na expressão gênica estão envolvidas na diferenciação e maturação de DCs, estudos que busquem aprofundar o conhecimento acerca da transdução de sinal e da regulação gênica nestas células são de grande relevância. Esses mecanismos são pouco caracterizados, especialmente em situações patológicas como o câncer. Dessa forma, a família do fator nuclear kappa-B (NF-kB) é alvo indispensável de estudo, visto que ela está envolvida na diferenciação/maturação das DCs e sua desregulação está associada ao desenvolvimento do câncer. Nosso resultados anteriores mostraram que a co-cultura com linhagens de células de tumor de mama induz mudanças no nível de expressão e localização celular do NF-kB em células monocíticas (THP-1). Além disso, a co-cultura afeta a ativação do NF-kB induzida por estímulos de diferenciação/maturação de DCs e esse efeito varia entre as subunidade que compõem o NF-kB. Sabendo que a composição dos dímeros ativos de NF-kB é um mecanismo importante, mas obscuro, de controle da transcrição, é extremamente relevante e promissor o estudo do papel das subunidades na modulação promovida pelas células tumorais e como esse desbalanço afeta a diferenciação de DCs. Assim, o objetivo da presente proposta é analisar a modulação causada por células tumorais na via do NF-kB, em células monocíticas, e o efeito sobre o controle da transcrição relacionada a diferenciação/maturação de DCs, com foco na especificidade de dímeros de NF-kB. Para isso, pretendemos caracterizar o padrão de ocupação genômica do NF-kB em nossas condições experimentais e também de uma forma dímero-específica. Além disso, pretendemos usar técnicas de engenharia genética para tentar prevenir e/ou reverter as alterações observadas. (AU)