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Planejamento e desenvolvimento de nova entidade química como potencial inibidor de BRAF V600E para tratamento do melanoma

Processo: 15/25312-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas - PIPE  
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2016
Vigência (Término): 31 de outubro de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto
Beneficiário:Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto
Empresa:Alchemy Inovação, Pesquisa e Desenvolvimento Ltda
Vinculado ao auxílio:15/08603-1 - Planejamento e desenvolvimento de nova entidade química como potencial inibidor de BRAF V600E para tratamento do melanoma, AP.PIPE
Assunto(s):Oncologia   Melanoma   Síntese química   Antineoplásicos   Proteínas quinases   Inibidores de proteínas quinases   Fármacos

Resumo

O melanoma é a forma mais letal de câncer de pele. Quando descoberto na fase inicial pode ser curado com excisão cirúrgica isolada, mas mesmo precocemente pode gerar metástases, tornando as opções de tratamento limitadas. Poucas neoplasias são mais carentes de desenvolvimento de novos compostos candidatos a fármacos quanto o melanoma. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, cerca de 80% das 66.000 mortes/ano no mundo provocadas por câncer de pele são atribuídas ao melanoma. No Brasil, estimaram-se 5.890 novos casos em 2014/2015. O câncer é problema de saúde pública e o controle, a prevenção e o incentivo ao desenvolvimento de novas opções terapêuticas devem ser priorizados no País. O tratamento de melanoma metastático com inibidores específicos da proteína quinase BRAF mutada (substituição de valina por ácido glutâmico na posição 600, V600E), como o fármaco vemurafenibe, tem apresentado resultados clínicos promissores. Embora apresentem bons resultados clínicos, com aumento de sobrevida e menos efeitos adversos, há recidiva do tumor na maioria dos pacientes devido à resistência adquirida pelas células tumorais. O fármaco vemurafenibe atua, também, como substrato da glicoproteína transportadora ABCB1, que parece ter papel importante nos mecanismos de resistência intrínseca e adquirida em células tumorais. Então, o desenvolvimento de novos inibidores específicos de BRAF-V600E com afinidade pela proteína quinase semelhante ao fármaco vemurafenibe, mas com baixa afinidade pela proteína transportadora ABCB1, representaria avanço importante à quimioterapia do melanoma. Na presente proposta, novo potencial inibidor específico de BRAF-V600E foi planejado racionalmente com base na estrutura tridimensional (3D) deste alvo (estratégia de planejamento SBDD Structure-Based Drug Design). Nos estudos de ancoramento molecular, o novo composto (BRAF_NOX1) apresentou afinidade importante para a proteína quinase mutada e pouca afinidade para a proteína transportadora ABCB1. A obtenção por síntese química do novo composto e os testes para a avaliação biológica in vitro e in vivo (provas de conceito) estão contemplados na proposta e constituem o principal objetivo para a validação do estudo de CADD (Computer-Aided Drug Design). Considerando o fármaco vemurafenibe (ZelborafÒ), aprovado pelo FDA em 2011 (EUA), para o tratamento de pacientes diagnosticados com melanoma metastático com mutação BRAF-V600E positiva, o custo do tratamento é de US$ 9.400/mês (cerca de R$ 28.200,00), o que corresponde a US$ 56.400 (cerca de R$ 169.200,00) para o tratamento padrão de 6 meses. Portanto, o potencial mercadológico para o composto proposto, BRAF_NOX1, é relevante. Espera-se nesta etapa da proposta obter o composto e as provas de conceito, a fim de viabilizar a segunda fase do projeto e possibilitar o estabelecimento de parcerias no processo de desenvolvimento do novo inibidor específico de BRAF-V600E. (AU)