Estudo das aurora quinases como potenciais biomarcadores e a correlação com a disfunção de PKA em tumores adrenocorticais

• Processo: 15/23713-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 24 de outubro de 2016
• Data de Término da vigência: 23 de outubro de 2017
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: Luiz Gonzaga Tone
• Beneficiário: Andrea Gutierrez Maria
• Supervisor: Constantine A. Stratakis
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: National Institutes of Health, Bethesda (NIH), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 14/16839-2 - Estudo de vias envolvidas na sinalização de Aurora quinases e mecanismos de ação do inibidor AMG 900 em tumor adrenocortical, BP.PD
• Assunto(s): Oncologia Carcinoma adrenocortical Aurora quinases Proteínas quinases dependentes de AMP cíclico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Adrenocortical tumor | Aurora kinase | Cancer biomarkers | PKA dysfunction | Oncologia

Resumo

Carcinomas adrenocorticais são tumores relativamente raros. Entretanto, uma mutação no gene TP53, comumente encontrada no sul do Brasil, aumenta a predisposição à doença. Não há terapias efetivas para estágios avançados de carcinomas adrenocorticais, o que leva a um baixo índice de sobrevivência para pacientes com tumores no estágio IV. Portanto, a descoberta de novos alvos terapêuticos e novos métodos para diagnóstico precoce da doença é de grande importância para o tratamento de tumores adrenocorticais. Diversos estudos sugerem que a desregulação das Aurora quinases podem estar fortemente associadas com a tumorigênese. Um estudo realizado por nosso grupo mostrou que tratamento de uma linhagem celular de câncer adrenocortical com o inibidor de Aurora quinases, AMG 900, diminui a proliferação celular e a síntese de hormônio. PKA é uma enzima importante que controla a secreção do hormônio cortisol e ativa Aurora quinase A, fosforilando o resíduo T288. Estudos mostram que a disfunção de PKA está associada com o desenvolvimento de tumores adrenocorticais. Assim, o objetivo deste estudo é investigar a relação da desregulação da PKA com a atividade de Aurora quinases e investigar as Aurora quinases como potenciais biomarcadores para diagnóstico e prognóstico de tumores adrencorticais. Nós pretendemos analisar o níveis de expressão de Aurora quinases em tumores adrenocorticais em diferentes estágios por imunohistoquímica e, posteriormente, correlacionar pacientes que possuem a disfunção de PKA com a atividade das Aurora quinases. Além disso, pretendemos inibir e estimular a via PKA/AMPc nas linhagens de tumor adrenocortical, H295R e CAR47, para posteriormente investigar a atividade das Aurora quinases. Considerando que as Aurora quinases são altamente expressas em linhagens tumorais, explorar essas quinases e suas atividades, pode ser uma ferramenta efetiva para novas estratégias para diagnóstico de tumores adrenocorticais e outros modelos de tumores na clínica. Em adição, os dados obtidos nos permitirão estabelecer uma estratégia efetiva para predição de sobrevivência em pacientes com tumores adrenocorticais, além de correlacionarmos com a disfunção de PKA, que tem se mostrado um potente regulador do desenvolvimento de tumores adrenocorticais, com a atividade de Aurora quinases. Esse trabalho será realizado em colaboração com o Dr. Constantine Stratakis e seu grupo de pesquisa na Seção de Endocrinologia e Genética, NICHD, NIH. O laboratório do Dr. Stratakis tem estudado extensivamente o sistema PKA em doenças de adrenal e tem um excelente recorde de publicação nesta área. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MARIA, ANDREA GUTIERREZ; BORGES, KLEITON SILVA; LIRA, R. C. P.; THOME, CAROLINA HASSIB; BERTHON, ANNABEL; DROUGAT, LUDIVINE; KISELJAK-VASSILIADES, KATJA; WIERMAN, MARGARET E.; FAUCZ, FABIO R.; FACA, VITOR MARCEL; et al. Inhibition of Aurora kinase A activity enhances the antitumor response of beta-catenin blockade in human adrenocortical cancer cells. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 528, MAY 15 2021. (14/16839-2, 15/23713-8, 14/20341-0)