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Desenvolvimento do CHY-1 como novo inibidor da autofagia e protótipo de uma nova classe de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase e agentes antitumorais em carcinoma de pulmão de células não pequenas

Processo: 16/09881-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de junho de 2016
Vigência (Término): 31 de maio de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Adilson Kleber Ferreira
Beneficiário:Vanessa Martins
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/18528-7 - Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase, AP.JP
Assunto(s):Antineoplásicos   Autofagia

Resumo

Nas últimas décadas, o câncer de pulmão tem surgido como a principal causa da mortalidade em todo o mundo. Muitos protocolos atuais de tratamento quimioterápico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, do ingles: Non-Small Cell Lung Cancer) têm apresentado resposta insatisfatória. Em alguns grupos de pacientes a resistência terapêutica continua a ser o principal problema no tratamento de doença avançada. Novas abordagens clínicas, bem como, a disponibilidade de novas terapias alternativas, podem ser a solução imediata para uma grande parcela da população mundial que morre anualmente de câncer de pulmão. A enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), e um regulador chave na cascata da via de Kennedy para a produção de fosfolipídios de membrana, que utiliza a fosfoetanolamina como substrato. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônicos fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dois mais abundantes, em termos de espécies presentes nas células eucarióticas. Por conseguinte, a redução da produção da PE em células tumorais, ou ainda, pelo bloqueio endógeno com o uso de inibidores da biossíntese da PE, afeta diretamente a divisão celular, autofagia e a apoptose. Em nosso prévio estudo, demonstramos que a Pcyt-2, e um potencial alvo em câncer de pulmão. De grande relevância, identificamos um novo composto lead classificado como (CHY-1), usado como base para, o desenvolvimento racional de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2. O composto CHY-1, além de, possuir maior especificidade em células de NSCLC, tais como H460, A549, NCI-H1299 e NCI-H292, não apresenta atividade hemolítica. Cabe notar que o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, sem sinais de toxicidade para os animais. Demonstrou-se, pela primeira vez, que o composto e capaz de reduzir os níveis intracelular de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células H460 e A549. Compreender o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, e um dois objetivos deste projeto, dado ao fato, deste mecanismo não estar totalmente esclarecido. Recentes estudos clínicos, estão direcionados na tentativa de associar a cloroquina ou a hidroxicloroquína, dois conhecidos inibidores de autofagia, com terapias já padronizadas para câncer de pulmão. Mesmo esta abordagem sendo considerada um promessa para o tratamento do câncer, tanto a cloroquina e a hidroxicloroquína induzem graves efeitos adversos. Desta forma, será avaliado se a combinação terapêutica do CHY-1, com os agentes quimioterápicos cisplatina, taxol e bevacizumab apresentaram benefícios terapêuticos, com ausência de efeitos adversos. Este estudo poderá impulsionar a futura utilização do CHY-1 em ensaios clínicos. Assim sendo, os resultados obtidos no nosso prévio projeto, em conjunto com o ciclo interativo e multidisciplinar, resultaram na otimização de novas entidades químicas, como potencias inibidores da enzima Pcyt2. Com base na viabilidade sintética, estas novas moléculas serão sintetizadas e caracterizadas, e o potencial efeito antitumoral avaliado in vitro e in vivo. Diante do exposto, o principal objetivo da presente proposta é o desenvolvimento do CHY-1 como um novo agente antitumoral, a investigação de novas entidades químicas planejadas de forma racional, com potencial para se tornarem uma nova classe de fármacos. Desta forma, esses novos fármacos poderão ter um impacto real no tratamento de câncer de pulmão, oferecendo aos pacientes alguma esperança de vida livre de doença.

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