Mecanismos de regulação da via de sinalização Wnt pela E3 ubiquitina ligase SCF(Fbxo7)

• Processo: 16/21310-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2017
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Felipe Roberti Teixeira
• Beneficiário: Caio Almeida Batista de Oliveira
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Bioquímica celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: CSNK1µ | Fbxo7 | Gsk3² | ²Trcp | Via Wnt | Bioquímica celular

Resumo

A ativação da via Wnt canônica resulta na expressão de genes relacionados adiferenciação celular, proliferação e desenvolvimento. Quando inativada, o efetordessa via - ²-catenina - se localiza em um complexo de destruição, constituído porvárias proteínas, dentre elas a GSK3² (glicogênio-sintase quinase-3 beta), CSNK1[(casein kinase Iµ) e ²TRCP (²-transducin repeat containing). A GSK3² modula estavia através da fosforilação da ²-catenina, a qual é então posteriormente reconhecida eubiquitinada pelo complexo E3 ligase SCF(²TRCP), sendo assim enviada aoproteassoma para degradação. Além de um regulador desta via, GSK3² é alvo demodulação extremamente refinada, o que ocorre por três processos já descritos:fosforilação do resíduo serina 9, inibição via cauda de LPR5/6 e recrutamento paraMultivesicular Bodies, sendo que os dois últimos casos não estão completamenteelucidados quanto ao estímulo que leva a sua inativação. Recentemente, utilizandomicroarranjos de proteínas como fonte de substratos de E3 ubiquitina ligases,demonstramos que GSK3² é um substrato da E3 ligase SCF(Fbxo7) sendopoliubiquitinada in vitro e in vivo com a formação de cadeias de ubiquitina via lisina63 (K63), o que não alterou sua estabilidade. Verificamos que esta modificação levouao acúmulo de ²-catenina e ativação dos genes regulados por este fator. Sendo assim,descrevemos uma nova forma de modular a atividade de GSK3² através de suaubiquitinação por SCF(Fbxo7) que levou a ativação da via Wnt, mas os mecanismosque governam esta regulação ou se outros fatores estão envolvidos ainda não foiesclarecido. Nossos resultados in vitro ainda demonstraram que CSNK1[ e ²TRCPforam também ubiquitinados por SCF(Fbxo7), adicionando mais dois fatores quepodem contribuir para o efeito ativador da via Wnt por Fbxo7. Dado o importanteenvolvimento já descrito de Fbxo7 no câncer e Doença de Parkinson, viemos proporeste projeto com o objetivo de entender o mecanismo de ativação da via Wnt porFbxo7, através do estudo da sua relação funcional com GSK3², CSNK1[ e ²TRCPcom a finalidade de compreender o papel de Fbxo7 nessas duas importantespatologias. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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DELBUE, DEBORAH; MENDONCA, BRUNA S.; ROBAINA, MARCELA C.; LEMOS, LAUANA G. T.; LUCENA, I, PEDRO; VIOLA, JOAO P. B.; MAGALHAES, LIDIA M.; CROCAMO, SUSANNE; OLIVEIRA, CAIO A. B.; TEIXEIRA, FELIPE R.; et al. Expression of nuclear XIAP associates with cell growth and drug resistance and confers poor prognosis in breast cancer. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, v. 1867, n. 10, OCT 2020. (16/25798-3, 16/21310-6)