Papel da enzima aldeído desidrogenase-2 e de aldeídos reativos na dor neuropática

• Processo: 16/14385-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2017
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Vanessa Olzon Zambelli
• Beneficiário: Beatriz Stein Neto
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Dor neuropática Analgesia Aldeído desidrogenase Nociceptividade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Analgesia | Dor neuropática | Dor e Analgesia

Resumo

A aldeído desidrogenase-2 (ALDH-2) é uma enzima mitocondrial responsável pela eliminação de aldeídos tóxicos da célula, incluindo a detoxificação do 4-hidroxinonenal (4-HNE). O 4-HNE é um aldeído formado da oxidação de lipídeos insaturados presentes na membrana mitocondrial. Recentemente, foi observado que o 4-HNE está envolvido em fenômenos nociceptivos. Estudos iniciais realizados pelo nosso grupo, utilizando uma pequena molécula ativadora da ALDH-2, a Alda-1, mostraram que esta substância apresenta potente efeito antinociceptivo no modelo da hiperalgesia aguda induzida pela carragenina (intraplantar, i.pl.) em ratos. Análises bioquímicas mostraram que, na presença de carragenina, há aumento da formação de ligações químicas de alta afinidade (adutos) entre o 4-HNE e proteínas do tecido plantar e que a Alda-1 é capaz de diminuir a formação destes adutos. Esses dados mostram, pela primeira vez, que a ativação da ALDH2 induz efeito analgésico e que este efeito está associado à diminuição na formação de aldeídos. Contudo, a participação da ALDH-2 no controle da dor neuropática, bem como os mecanismos envolvidos nesta ação não foram investigados até o momento. Experimentos anteriores, realizados durante a iniciação científica da aluna, indicam que a Alda-1 apresenta efeito antinociceptivo em modelo de dor neuropática em camundongos. Assim, é objetivo deste projeto ampliar o conhecimento sobre o papel da enzima ALDH2 no controle da nocicepção crônica, avaliando a participação de aldeídos tóxicos endógenos, como o 4-HNE, neste processo. Para tanto avaliaremos (a) o possível envolvimento da ALDH2 endógena no controle da hiperalgesia crônica induzida pela constrição do nervo isquiático de camundongos, por meio de tratamentos farmacológicos(inibidor da ALDH2 e Alda-1); (b) se a CCI é capaz de interferir com a atividade da ALDH2, por meio de ensaios enzimáticos, utilizando a Alda-1 como controle; (c) se a constrição do nervo isquiático (CCI) favorece a formação de adutos de 4-HNE com proteínas da medula espinal eg ânglio da raiz dorsal (DRG); (d) o desenvolvimento de dor neuropática em camundongos transgênicos portadores do alelo asiático ALDH2*2 que carregam a mutação E487K na enzimaALDH2. Em conjunto, os dados obtidos permitirão identificar os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no efeito antinociceptivo da Alda-1 sobre a dor neuropática e contribuir para a caracterização de um novo alvo molecular para o controle deste tipo de dor. (AU)