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Papel da enzima aldeído desidrogenase-2 e de aldeídos reativos na dor neuropática

Processo: 16/14385-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2017
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Vanessa Olzon Zambelli
Beneficiário:Beatriz Stein Neto
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Dor neuropática   Analgesia

Resumo

A aldeído desidrogenase-2 (ALDH-2) é uma enzima mitocondrial responsável pelaeliminação de aldeídos tóxicos da célula, incluindo a detoxificação do 4-hidroxinonenal (4-HNE). O 4-HNE é um aldeído formado da oxidação de lipídeos insaturados presentes namembrana mitocondrial. Recentemente, foi observado que o 4-HNE está envolvido emfenômenos nociceptivos. Estudos iniciais realizados pelo nosso grupo, utilizando uma pequenamolécula ativadora da ALDH-2, a Alda-1, mostraram que esta substância apresenta potenteefeito antinociceptivo no modelo da hiperalgesia aguda induzida pela carragenina(intraplantar, i.pl.) em ratos. Análises bioquímicas mostraram que, na presença de carragenina,há aumento da formação de ligações químicas de alta afinidade (adutos) entre o 4-HNE eproteínas do tecido plantar e que a Alda-1 é capaz de diminuir a formação destes adutos. Essesdados mostram, pela primeira vez, que a ativação da ALDH2 induz efeito analgésico e que esteefeito está associado à diminuição na formação de aldeídos. Contudo, a participação da ALDH-2 no controle da dor neuropática, bem como os mecanismos envolvidos nesta ação não foraminvestigados até o momento. Experimentos anteriores, realizados durante a iniciação científicada aluna, indicam que a Alda-1 apresenta efeito antinociceptivo em modelo de dorneuropática em camundongos. Assim, é objetivo deste projeto ampliar o conhecimento sobreo papel da enzima ALDH2 no controle da nocicepção crônica, avaliando a participação dealdeídos tóxicos endógenos, como o 4-HNE, neste processo. Para tanto avaliaremos (a) opossível envolvimento da ALDH2 endógena no controle da hiperalgesia crônica induzida pelaconstrição do nervo isquiático de camundongos, por meio de tratamentos farmacológicos(inibidor da ALDH2 e Alda-1); (b) se a CCI é capaz de interferir com a atividade da ALDH2, pormeio de ensaios enzimáticos, utilizando a Alda-1 como controle; (c) se a constrição do nervoisquiático (CCI) favorece a formação de adutos de 4-HNE com proteínas da medula espinal egânglio da raiz dorsal (DRG); (d) o desenvolvimento de dor neuropática em camundongostransgênicos portadores do alelo asiático ALDH2*2 que carregam a mutação E487K na enzimaALDH2. Em conjunto, os dados obtidos permitirão identificar os mecanismos celulares emoleculares envolvidos no efeito antinociceptivo da Alda-1 sobre a dor neuropática econtribuir para a caracterização de um novo alvo molecular para o controle deste tipo de dor.