Síntese total do pseudo-peptídeo anticâncer tubulisina: aplicação na construção de conjugados anticorpo-droga quimicamente definidos

• Processo: 16/18771-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Márcio Weber Paixão
• Beneficiário: Barbara Bernardim de Souza
• Instituição Sede: Centro de Ciências Exatas e de Tecnologia (CCET). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/13168-8 - Construção de conjugados anticorpo-droga quimicamente definidos utilizando reagentes carbonilacrílicos, BE.EP.PD
• Assunto(s): Antineoplásicos Citotoxinas Imunotoxinas Anticorpos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioconjugação | conjugado anticorpo-droga | Modificação de proteínas | reagentes carbonilacrílicos | Terapia anticâncer | tubulisina | Química Biológica

Resumo

O câncer é um grande desafio para o sistema de saúde mundial. Agentes quimioterápicos disponíveis em terapias tradicionais requerem administração em dosagem próxima do máximo tolerado, provocando baixa seletividade no tratamento do tumor e causando a morte de células normais. A conjugação de uma droga citotóxica a um anticorpo (Antibody-Drug Conjugate therapy - ADCs), capaz de transportar a quimioterapia e se ligar especificamente as células cancerígenas surgiu como uma alternativa valiosa. O investimento no desenvolvimento de novos ADCs quimicamente uniformes com índices terapêuticos elevados tem aumentado drasticamente nos últimos anos. Apesar dos recentes avanços em engenharia de anticorpos, muitos dos ADCs avaliados apresentam propriedades heterogêneas e instabilidades farmacocinéticas que impediram o seu desenvolvimento em fase clínica no tratamento de diversos cânceres. Somente dois ADCs são atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), mostrando a necessidade de pesquisa no preparo de conjugados anticorpo-droga de forma precisa e homogênea. Neste projeto, propomos a construção de ADCs estáveis com propriedades químicas definidas baseados na droga tubulisina usando um protocolo de bioconjugação recentemente descrito no grupo do Prof. Dr. Bernardes (Universidade de Cambridge-UK). A citotoxina tubulisina será sintetizada de forma inovadora a partir de fragmentos preparados via metodologias de catálise assimétrica e livre de metais, bem como de reações multicomponentes, temas amplamente explorados no grupo do Dr. Márcio Paixão (UFSCar). Esta estratégia caracteriza uma nova proposta nunca antes estudada para a síntese dessas citotoxinas. Este projeto objetiva primeiramente a síntese total da tubulisina usando uma estratégia sintética inédita, seguida da conjugação desta droga a anticorpos e avaliação como ADCs. (AU)