Efeito do 3B-diol na depressão associada à perimenopausa: avaliações comportamental e neurogênica.

• Processo: 17/15303-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2017
• Data de Término da vigência: 02 de setembro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Janete Aparecida Anselmo Franci
• Beneficiário: Bruna Kalil Cutti
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Neuroendocrinologia Perimenopausa Depressão Neurogênese Hipocampo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: depressão | Hipocampo | neurogênese | Núcleo Dorsal da Raphe | perimenopausa | Receptor beta estrogênico | Neuroendocrinologia

Resumo

A perimenopausa, período de transição da vida reprodutiva para a não reprodutiva é o período de maior vulnerabilidade das mulheres à depressão. Não há consenso sobre uma possível correlação da depressão com as alterações hormonais neste período, mas a maioria dos autores não encontrou uma correlação com as concentrações plasmáticas de estrogênios. De fato, apesar da flutuação dos níveis destes hormônios, as concentrações plasmáticas médias na perimenopausa não são diferentes daquelas das mulheres na pré-menopausa. Apesar disso, a literatura mostra que a terapia com estradiol melhora muitos os sintomas da perimenopausa, efeito ainda não compreendido uma vez que as mulheres não apresentam deficiência estrogênica neste período. Em modelo animal de perimenopausa (rata), observamos comportamentos preditivos de depressão, os quais foram prevenidos pela terapia estrogênica. Em estudos posteriores, observamos que embora os níveis de estradiol estejam normais nas ratas em periestropausa, a expressão de receptores para o estradiol do tipo beta (ER²) está bastante diminuída no núcleo dorsal da raphe (DRN) o que foi corrigido pelo estradiol. Assim, embora os estrogênios estejam em níveis normais na periestropausa, a sensibilidade ao estradiol de áreas centrais ligadas a distúrbios de humor está diminuída. O aumento da expressão do ER² induzido pelo estradiol no DRN facilitou a ação deste hormônio neste núcleo aumentando o número de células serotonérgicas e no hipocampo, aumentou o conteúdo de serotonina e de ER². Contudo, a terapia estrogênica provoca efeitos colaterais perigosos para a saúde da mulher, tais como câncer de mama e de endométrio devido à ativação dos receptores para estradiol do tipo alfa (ER±). Assim, terapia com agonistas específicos do ER², tal como o 3²-diol proposto no presente projeto, teriam a dupla vantagem de tratar os sintomas da perimenopausa e de eliminar efeitos colaterais. Evidências atuais indicam que a neurogênese do hipocampo adulto é necessária para o sucesso da ação dos antidepressivos. A hipótese neurogênica postula que uma diminuição na produção de neurônios do hipocampo está correlacionada com a patogênese e fisiopatologia da depressão e sabe-se que o aumento da neurogênese é necessário para o tratamento da depressão e é também um efeito clássico dos estrogênios. Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar em um modelo animal de perimenopausa se a terapia com o agonista seletivo para ER², o 3²-diol: 1) previne a depressão associada à perimenopausa (pelo teste do nado forçado), 2) aumenta a produção de novos neurônios (por icc para KI-67) e/ou aumenta a sobrevida neuronial (por icc para DCX) do hipocampo e 3) aumenta a função (por icc para TPH), a proliferação (KI-67), e/ou a sobrevida (DCX) dos neurônios serotonérgicos do DRN. Se confirmada a hipótese de prevenção da depressão, uma importante oportunidade pode ser criada para a terapia hormonal de mulheres com histórico familar de câncer de mama ou endométrio, e que apresentem alterações de humor durante a perimenopausa.