O papel de elementos do microambiente tumoral na plasticidade e heterogeneidade de células malignas

• Processo: 17/24287-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 15 de abril de 2018
• Data de Término da vigência: 08 de abril de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia
• Pesquisador responsável: Pedro Augusto Carlos Magno Fernandes
• Beneficiário: Gabriela Sarti Kinker
• Supervisor: Itay Tirosh
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Weizmann Institute of Science, Israel
• Vinculado à bolsa: 14/27287-0 - Caracterização do sistema melatonérgico de gliomas humanos e sua implicação sobre o grau de agressividade e invasibilidade tumoral, BP.DD
• Assunto(s): Biologia de sistemas Plasticidade celular Heterogeneidade Hipóxia Citocinas Melatonina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cytokines | heterogeneity | Hypoxia | melatonin | single cell RNA-seq | tumor cell plasticity | Tumor microenvironment | Biologia de Sistemas

Resumo

Plasticidade e heterogeneidade celular são características fundamentais de tumores humanos e surgem como consequência de mecanismos genéticos e epigenéticos, bem como de sinais ambientais. Essa diversidade é considerada uma importante fonte de fracasso terapêutico, uma vez que subpopulações de células resistentes podem causar a recorrência e metástase do tumor. No ecossistema tumoral, células malignas e estromais comunicam-se por meio de interações célula-célula e pela liberação de fatores solúveis. Sabe-se que citocinas como IL6, IL8 e TGF-beta, por exemplo, podem modular a proliferação, sobrevivência, invasão e metástase de células tumorais. Além disso, recentemente, demonstramos que células de glioma podem produzir melatonina, uma indolamina conhecida por ser liberada pela glândula pineal durante a noite. Mostramos também que a melatonina sintetizada pelos gliomas pode exercer efeitos autócrinos anti-proliferativos por meio da ativação de seus receptores de membrana MT1. Com isso em mente, combinando os níveis de expressão gênica de enzimas de síntese e degradação de melatonina, desenvolvemos um modelo preditivo do conteúdo de melatonina no microambiente tumoral, o índice ASMT:CYP1B1. Interessantemente, um baixo valor de índice, indicativo de baixos níveis de melatonina, está associado aos piores prognósticos em pacientes com gliomas e outros oito tipos de tumores sólidos. Atualmente, não há dúvidas de que fatores solúveis produzidos no microambiente tumoral podem modular o comportamento maligno. No entanto, o papel de tais mecanismos não-hereditários na heterogeneidade intratumoral permanece amplamente desconhecido. Sendo assim, combinando sequenciamento de transcriptoma de células individuais (scRNA-seq) a abordagens multiplex, investigaremos o papel de melatonina (e análogos), citocinas, meio condicionado de macrófagos/fibroblastos e hipóxia na modulação da heterogeneidade e plasticidade de ~20 linhagens celulares humanas de diferentes tipos tumorais (glioma, melanoma, carcinoma de cabeça e pescoço e adenocarcinoma de cólon). Em última estância, este trabalho pode fornecer o arcabouço para a proposição de terapias-alvo baseadas no microambiente tumoral, utilizando a resolução do scRNA-seq para identificar assinaturas de expressão gênica com o potencial de prever a resposta a tratamentos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HARA, TOSHIRO; CHANOCH-MYERS, RONY; MATHEWSON, NATHAN D.; MYSKIW, CHAD; ATTA, LYLA; BUSSEMA, LILLIAN; EICHHORN, STEPHEN W.; GREENWALD, ALISSA C.; KINKER, GABRIELA S.; RODMAN, CHRISTOPHER; et al. Interactions between cancer cells and immune cells drive transitions to mesenchymal-like states in glioblastoma. CANCER CELL, v. 39, n. 6, p. 779+, JUN 14 2021. (14/27287-0, 17/24287-8)

KINKER, GABRIELA S.; GREENWALD, ALISSA C.; TAL, ROTEM; ORLOVA, ZHANNA; CUOCO, MICHAEL S.; MCFARLAND, JAMES M.; WARREN, ALLISON; RODMAN, CHRISTOPHER; ROTH, JENNIFER A.; BENDER, SAMANTHA A.; et al. Pan-cancer single-cell RNA-seq identifies recurring programs of cellular heterogeneity. Nature Genetics, v. 52, n. 11, p. 1208+, NOV 2020. (17/24287-8, 14/27287-0)

KINKER, G. S.; OSTROWSKI, L. H.; RIBEIRO, P. A. C.; CHANOCH, R.; MUXEL, S. M.; TIROSH, I.; SPADONI, G.; RIVARA, S.; MARTINS, V. R.; SANTOS, T. G.; et al. MT1 and MT2 melatonin receptors play opposite roles in brain cancer progression. JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM, v. 99, n. 2, JAN 2021. (14/23830-1, 14/27287-0, 13/13691-1, 17/24287-8, 14/50943-1, 15/23348-8)