Desenvolvimento de pró-fármacos recíprocos potenciais para o tratamento de carcinoma de pulmão de não pequenas células

• Processo: 18/10372-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2019
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Marcio Henrique Zaim
• Beneficiário: Flávio Aparecido dos Santos Pereira
• Vinculado ao auxílio: 17/50060-0 - Desenvolvimento de pró-fármacos recíprocos potenciais para o tratamento de carcinoma de pulmão tipo não pequenas células, AP.PIPE
• Assunto(s): Neoplasias pulmonares Pró-fármacos Antineoplásicos Triclosan
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Pulmão | O-fosfocolamina | Pré-clínicos | pró-fármacos | Triclosana | Medicina

Resumo

No Brasil, a estimativa para 2016 é de 596.070 novos casos de câncer diagnosticados. O câncer de pulmão, particularmente, é devastador e considerado um problema cada vez mais importante e prioritário de saúde pública nacional e mundial. As despesas anuais por paciente em tratamento chegam a U$ 45,000 em média, que não refletem em benefício terapêutico importante para os pacientes. O prognóstico do câncer de pulmão é ruim e apresenta a maior taxa de morte em todo o mundo, sendo o carcinoma tipo não pequenas células (NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer) responsável por mais de 80 % da incidência da doença. Tal insucesso justificaria a necessidade urgente de desenvolvimento de novos agentes antitumorais. A estratégia de pró-fármacos tem como vantagens o incremento do perfil farmacocinético, de seletividade, de estabilidade química, redução de toxicidade e prolongamento de ação. Pró-fármacos recíprocos (quando o transportador também tem ação terapêutica) constituem estratégia racional quando há sinergismo de ação, que é o caso da presente proposta. A viabilidade sintética e o potencial de se tornar um candidato a fármaco antitumoral foram demonstrados no projeto PIPE-Fase 1 (9 meses) para um dos pró-fármacos recíprocos propostos, cuja estrutura é formada por um inibidor da enzima enoil-acp (acyl-carrier protein) redutase e um composto já descrito como potencialmente antitumoral. A elaboração do pedido de patente de pró-fármaco obtido na Fase 1 já está em desenvolvimento. Espera-se nesta etapa (Fase 2) da proposta (I) otimizar o processo de síntese química do pró-fármaco recíproco (triclosana/espaçante/O-fosfocolamina) e desenvolver estudos de escalonamento (scale-up); (II) produzir tal composto ativo seguindo as normas de Boas Práticas de Laboratório/Fabricação empregando o processo estabelecido para o escalonamento, com elaboração de monografia de qualidade (Drug Master File, DMF); (III) desenvolver estudos in vitro para avançar no entendimento do mecanismo de ação tanto dos dois compostos ativos isolados (triclosana e O-fosfocolamina), como do pró-fármaco recíproco; (IV) desenvolver estudos de previsão de toxicidade in silico e simulações com modelo molecular de membrana para verificar a interação ligante-membrana; (V) desenvolver estudos de toxicidade in vivo em um tipo de roedor (camundongos), a fim de viabilizar a terceira fase do projeto e possibilitar o estabelecimento de parcerias no processo de desenvolvimento para os estudos pré-clínicos e estudos clínicos de fase I. (AU)