Influência das modificações estruturais causadas pela fosforilação da Ser273 do PPAR³ no recrutamento de correpressores e na formação do heterodímero RXR- PPAR³

• Processo: 18/18686-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Beneficiário: Rafael Cagliari
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Obesidade Síndrome metabólica Diabetes mellitus tipo 2 Epidemias Proteínas Receptores citoplasmáticos e nucleares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: correpressores de receptores nucleares | Diabetes Mellitus tipo 2 | Ppar³ | Receptor Nuclear | Síndrome Metabólica | proteinas

Resumo

A obesidade e síndrome metabólica são epidemias mundiais que tendem a crescer. Nestas condições a transcrição de diversos genes se encontra alterada, incluindo a da adiponectina, proteína responsável por um conjunto de regulações metabólicas que resultam na sensibilização do organismo à insulina, cuja expressão é diminuída em indivíduos obesos, principal fator para o desenvolvimento da diabetes mellitus tipo 2. O PPAR³ é um receptor nuclear, influenciando diretamente a ativação ou repressão de genes através da sua associação a coativadores e correpressores diversos, responsáveis por recrutar enzimas moduladoras da cromatina. Devido ao seu envolvimento na expressão da adiponectina, oPPAR³ é um alvo molecular para o desenvolvimento de novas terapias de sensibilização à insulina. A descoberta da fosforilação do PPAR³ pela quinase CDK5, foi por muito tempo tida como principal responsável pela repressão do receptor nuclear, hoje, entretanto supõe-se que a fosforilação atua no recrutamento de correpressores, ao invés de inibir diretamente a ativação do PPAR³. Sendo assim, o estudo das interações e da estrutura das moléculas envolvidas neste processo são de elevada importância ao desenvolvimento de novos medicamentos que induzam à sensibilização sem ativar o PPAR³ como acontece com os fármacos atuais, causadores de diversos efeitos colaterais. Sendo assim, este projeto visa estudar mecanismos estruturais envolvidos na fosforilação do PPAR³ e suas consequências para a formação do heterodímero PPAR³-RXR e para o recrutamento diferencial de correpressores, através de ensaios de fosforilação, biofísicos e estruturais destas moléculas. (AU)