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Mecanismos de repressão do PPAR gama como alvo para combate ao diabetes e obesidade

Processo: 16/22246-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2017 - 30 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Ana Carolina Migliorini Figueira
Beneficiário:Ana Carolina Migliorini Figueira
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados: Albane Coirier Le Maire ; Fernanda Aparecida Heleno Batista ; Paulo Sergio Lopes de Oliveira
Assunto(s):Receptores citoplasmáticos e nucleares  Diabetes mellitus  Proteínas  Obesidade 

Resumo

A obesidade e o diabetes tipo 2 são doenças crônicas caracterizadas pelo aumento de gordura corporal e resistência à insulina. Seus números crescentes de novos casos têm sido considerados alarmantes e, por isso, o desenvolvimento de novas possíveis terapias é de considerável importância. Neste quadro, os receptores nucleares possuem papel fundamental, sendo alvos de modulação. O PPAR³ é um destes receptores, atuando de forma efetiva na adipogênese e sensibilização à insulina. Diversos estudos apontam que sua repressão ou a modulação de sua fosforilação resultariam na diminuição de seus efeitos deletérios, proporcionando novas estratégias de controle da sensibilização à insulina. Com isso, neste projeto, pretendemos desvendar os principais mecanismos de repressão do PPAR³, relacionando os eventos de recrutamento de diferentes correpressores e fosforilação da Ser273 com a modulação da adipogênese e intolerância à insulina. Através de ferramentas de biologia estrutural (cristalografia por raios-X, NMR e SAXS), de biologia celular (experimentos de transativação e duplo híbrido), técnicas biofísicas (termoforese, anisotropia de fluorescência e FRET), e caracterização quantitativa da interação PPAR³/CoR em células, procuramos prover o entendimento de aspectos mecanísticos da interação entre PPAR³ e CoRs e PPAR³ e CDK5. O conjunto de resultados obtidos será de extrema importância para fornecer informações relevantes sobre a real forma de ação deste receptor, o que poderá levar a novos alvos ainda não explorados para o desenvolvimento de fármacos que sejam endereçados especificamente à repressão do PPAR³, sem a produção de efeitos colaterais. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RIBEIRO FILHO, HELDER VERAS; TAMBONES, IZABELLA LUISA; GONCALVES DIAS, MARIELI MARIANO; VIDEIRA, NATALIA BERNARDI; BRUDER, MARJORIE; AMATO, ANGELICA AMORIM; MIGLIORINI FIGUEIRA, ANA CAROLINA. Modulation of nuclear receptor function: Targeting the protein-DNA interface. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 484, p. 1-14, MAR 15 2019. Citações Web of Science: 0.
CAMPOS, JESSICA L. O.; DORATIOTO, TABATA R.; VIDEIRA, NATALIA B.; RIBEIRO FILHO, V, HELDER; BATISTA, FERNANDA A. H.; FATTORI, JULIANA; INDOLFO, NATHALIA DE C.; NAKAHIRA, MARCEL; BAJGELMAN, MARCIO C.; CVORO, ALEKSANDRA; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; WEBB, PAUL; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M. Protein Disulfide Isomerase Modulates the Activation of Thyroid Hormone Receptors. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 9, JAN 8 2019. Citações Web of Science: 0.
DE GUZZI CASSAGO, CAROLINA APARECIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; PINHEIRO, MATHEUS PINTO; PASQUALI, CAMILA CRISTINA; SILVA BASTOS, ALLINY CRISTINY; ISLAM, ZEYAUL; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; GOMES, EMERSON MACHI; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; HONORATO, RODRIGO; PAULETTI, BIANCA ALVES; INDOLFO, NATHALIA DE CARVALHO; RIBEIRO FILHO, HELDER VERAS; LOPES DE OLIVEIRA, PAULO SERGIO; MIGLIORINI FIGUEIRA, ANA CAROLINA; PAES LEME, ADRIANA FRANCO; BERTELI AMBROSIO, ANDRE LUIS; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Glutaminase Affects the Transcriptional Activity of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPAR gamma) via Direct Interaction. BIOCHEMISTRY, v. 57, n. 44, p. 6293-6307, NOV 6 2018. Citações Web of Science: 0.
RIBEIRO FILHO, HELDER VERAS; VIDEIRA, NATALIA BERNARDI; BRIDI, ALINE VILLANOVA; TITTANEGRO, THAIS HELENA; HELENA BATISTA, FERNANDA APARECIDA; DE CARVALHO PEREIRA, JOSE GERALDO; LOPES DE OLIVEIRA, PAULO SERGIO; BAJGELMAN, MARCIO CHAIM; LE MAIRE, ALBANE; MIGLIORINI FIGUEIRA, ANA CAROLINA. Screening for PPAR Non-Agonist Ligands Followed by Characterization of a Hit, AM-879, with Additional No-Adipogenic and cdk5-Mediated Phosphorylation Inhibition Properties. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 9, FEB 1 2018. Citações Web of Science: 0.

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