Novas vias de sinalização moduladas pelo receptor de hormônio tireoidiano (TR) em câncer de mama

Resumo

O câncer de mama, apresenta cerca de 1.152.161 casos novos a cada ano, sendo o tipo de câncer mais comum entre as mulheres, e responsável por 411.093 mortes por ano. Evidências sobre a participação de Receptores Nucleares (NRs) em carcinomas de mama existem a partir do experimento de Beatson, em 1896. Mais tarde, a expressão dos Receptores de Estrogênio (ER) e progesterona (PR) foram correlacionados com o sucesso da terapia anti-estrogênio, uma vez que seus hormônios eram conhecidos por conduzir proliferação celular e promover a sobrevivência de células de câncer da mama. No entanto, todos tumores de mama ER/PR-positivos e 40-50% dos ER/PR-positivos são insensíveis para a terapia anti-estrogênios, o que fez os pesquisadores mudarem o foco para todos os outros membros da superfamília de receptores nucleares (RNs). Os papéis de NRs na proliferação, diferenciação e apoptose suportam a ideia de sua importante participação em câncer e muitos estudos mostram a perda da expressão de NRs ou expressão exacerbada em células neoplásicas. Um desses estudos concentra-se no Receptor do hormônio Tireoidiano (TR) e sua expressão no câncer. Embora as evidências de uma relação entre hormônios tireoidianos e desenvolvimento de câncer de mama são conhecidas desde 1896, alguns outros estudos in vivo e in vitro diferem substancialmente. Nossos experimentos de duplo-híbrido em levedura e de imunoprecipitação mostraram importante participação do TR em processos como apoptose, ciclo celular, ubiquitinação, e reparo do DNA que nos leva na direção de metabolismo de câncer. Nós propomos a realização de estudos com parceiros encontrados para o TR dentro de vias essenciais de sinalização em câncer de mama, com o objetivo de compreender a regulação desses RNs na expressão gênica e proteica ao longo do tempo e comparar com ER, em diferentes condições hormonais (presença e ausência de estrogênio e T3) usando qPCR e Western blot, além de ensaios de transativação. Em paralelo pretendemos ver como os hormônios da tiroide podem ser relacionadas com o aumento ou a diminuição da proliferação de tumores de mama e, se existe uma forma de modular esse tipo de câncer através destes receptores nucleares. (AU)