A co-chaperona Bag2: liquid droplets e sua importância para a doença de Alzheimer

• Processo: 19/22708-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2021
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Daniel Carneiro Carrettiero
• Beneficiário: Daniel Carneiro Carrettiero
• Pesquisador Anfitrião: Kenneth Kosik
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of California, Santa Barbara (UC Santa Barbara), Estados Unidos
• Assunto(s): Neurociências Doenças neurodegenerativas Doença de Alzheimer Extração líquido-líquido Proteínas tau Biologia celular Biologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: agregação protéica | Doença Neurodegenerativa | liquid liquid phase separation (LLPS) | proteína Tau | Neurociências/Biologia Celular e Molecular

Resumo

A doença de Alzheimer (DA), a mais frequente causa de demência progressiva degenerativa associada ao envelhecimento, está sendo considerada como um problema de saúde pública de extrema importância com repercussão epidêmica global. Até o presente momento não possui cura ou tratamento que altere o curso de sua progressão. Análises histológicas post mortem demonstram que o tecido cerebral de pacientes com DA apresenta acúmulo de duas principais proteínas em sua forma insolúvel: 1) o peptídeo beta-amiloide, conhecido como "placas senis" presentes no espaço extracelular e 2) a proteína Tau, constituindo os emaranhados neurofibrilares no espaço intracellular. Estas inclusões de Tau hiperfosforiladas são marcadas com cadeias de ubiquitina. A presença destas inclusões ubiquitinadas sugere defeitos na proteólise de Tau já que proteínas ubiquitinadas deveriam ser degradadas pelo sistema proteossomo-ubiquitina (UPS). O sistema UPS utiliza um complexo protéico formado essencialmente pelas chaperonas CHIP/Hsp70 o qual participa ativamente no destino de cada molécula de Tau dentro da célula. A proteína Bag2 (Bcl2-associated athanogene 2), conhecida por inibir a atividade da ligase E3 de ubiquitina CHIP, favorece a degradação da proteína Tau pela via ubiquitina-independente utilizando o proteossomo através de sua associação ao sítio ATPásico da chaperona Hsp70. Este trabalho foi publicado por nosso grupo em 2009 (J. Neurosci 29(7): 2151-61, 2009). Neste mesmo trabalho notamos a presença de estruturas esféricas contendo a proteína Bag2 que se associavam aos microtúbulos. A funcionalidade destas estruturas contendo Bag2 permanecem desconhecidas até os dias atuais. Nos últimos anos, a literatura começou a descrever organelas não membranosas, também chamadas de "liquid droplets" (gotículas líquidas) constituídas por alta concentração de diversas moléculas em estado líquido mas separadas de outro líquido por intereções eletrostáticas intermoleculares. Este fenômeno denomina-se "separação de fase líquido-líquido (LLPS)", o qual está se demonstrando ser de grande importância para a gênese de muitas doenças neurodegenerativas, como por exemplo doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica, as quais tem em comum a presença de agregados proteicos. Ainda, parece que a formação de LLPS possui papel fundamental para diversos processos biológicos. Muitas proteínas tem propensão a sofrer LLPS como por exemplo a proteína TIA-1 e 3GBP1 na formação dos "grânulos de estresse", a proteína FUS, hnRNPA1 e TDP-43. Acreditamos que as estruturas arredondadas de Bag2 observadas em 2009 seja gotículas líquidas de Bag2 com uma função ainda desconhecida. Nossos primeiros resultados de fato mostram que a Bag2 sofra LLPS. Neste sentido, o objetivo do presente projeto seria estudar e caracterizar funcionalmente a formação destas gotículas. Acreditamos que o impacto deste estudo possui grande relevância para a área científica relacionada à patologia de Alzheimer considerando que Bag2 possui um papel fundamental em degradar a proteína Tau tóxica. (AU)