Participação dos canais de potássio e da dinâmica mitocondrial de macrófagos na fisiopatologia da Aterosclerose

• Processo: 20/08238-0
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de julho de 2021
• Vigência (Término): 31 de maio de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Lincon Felipe Lima Silva
• Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/15626-8 - Imunometabolismo em macrófagos e em Linfócitos T nas doenças inflamatórias e metabólicas, AP.JP
• Assunto(s): Aterosclerose Dinâmica mitocondrial Macrófagos Imunometabolismo

Resumo

A epidemia da obesidade já afeta mais de 650 milhões de pessoas no mundo e predispõe o desenvolvimento de várias comorbidades, como a aterosclerose e a diabetes tipo 2. Durante a obesidade ocorre a infiltração de macrófagos no tecido adiposo que assumem um perfil pró-inflamatório e contribuem para a inflamação local e sistemica de baixo grau e a subsequente resistência insulínica. A hipercolesterolemia sanguínea leva ao acúmulo de lipídios em macrófagos, os quais adquirem um fenótipo denominado de células espumosas que se aderem aos vasos iniciando a aterosclerose. Estudos com modelos de camundongos ateroscleróticos mostraram que a ativação do receptor nuclear LXR em macrófagos ativa ApoE induzindo o transporte reverso do colesterol, o que resulta na atenuação da aterosclerose. Os macrófagos possuem um metabolismo maleável e podem alterar seu perfil de pró-inflamatório para anti-inflamatório sob as condições adequadas. Estudos iniciais demonstraram um papel essencial do canal de potássio Kv1.3 na modulação do trânsito de colesterol para o citoplasma de macrófagos, impedindo sua diferenciação em células espumosas. Esses resultados indicam uma relação ainda desconhecida dos canais de K com LXR e ApoE. No centro do metabolismo celular estão as mitocôndrias que tem características dinâmicas, sofrem fusão e biogênese ou fissão e mitofagia dependendo dos estímulos nutricionais e bioelétricos que recebem, contribuindo para o fenótipo que o macrófago vai assumir. Os canais de potássio são os principais responsáveis por variações no potencial elétrico de membrana, o que afeta a fosforilação oxidativa, modula os sensores de nutrição AMPK e mTORC1 e afeta os transportadores membrana, levando macrófagos a assumir um perfil pró-inflamatório ou anti-inflamatório. Esses fatos tornam os canais de potássio um elo comum entre a dinâmica mitocondrial e o transporte de colesterol celular. A obesidade é um modelo que une inflamação, hipercolesterolemia e hiperglicemia e induz aterosclerose, dessa forma para compreender o que ocorre com os macrófagos nessa situação é necessário um estudo que integre todos esses fatores. Esse projeto visa preencher essa lacuna, estudando conjuntamente o efeito dos canais de potássio sobre a dinâmica mitocondrial e o metabolismo de macrófagos isolados de placas de ateroma, submetidos a condições de hiperglicemia e hipercolesterolemia. Os resultados desse estudo trarão maiores esclarecimentos sobre a mecânica responsável pela polarização dos macrófagos, o que poderá abrir campo para futuras intervenções farmacêuticas na prevenção da aterosclerose associada a obesidade.